临床资料
患者男，90岁，汉族，因「咳嗽9d，发热12h」于年2月19医院治疗。入院前9d，患者受凉后出现咳嗽，咳白色黏痰，偶有*痰，伴有心累、气促，活动后明显，无畏寒、寒战，无胸闷、胸痛，无腹痛、腹泻，无头晕、头痛，无鼻塞、咽痛、流涕，患者未就医，自服「咳特灵」后症状无明显缓解。
12h前患者出现发热，体温38℃，至我院急诊科就诊，完善相关检查示：痰SARS-CoV-2核酸阴性，血常规：白细胞计数13.21×/L、中性分叶核细胞百分比89.2%、血红蛋白g/L、血小板计数×/L、淋巴细胞百分比2.3%、淋巴细胞计数0.30×/L；胸部CT：双肺散在多发结节影，双肺散在斑片絮状影，双肺背侧胸膜下为主，多系炎症（图a），右肺下叶小肺大疱，双侧胸膜粘连增厚。为行进一步诊治收入我科。
图a：年2月18日。入院时胸部CT提示双肺散在多发结节及斑片状影，双肺背侧胸膜下为主，多系炎症。
患者确诊「高血压病」20余年，自述收缩压最高为mmHg（1mmHg=0.kPa），目前口服「罗布麻」治疗，血压控制一般。既往无糖尿病、冠心病等慢性病史，否认肝炎、结核或其他传染疾病史，60年吸烟史，10支/d，未戒烟，否认饮酒史，近期无外出旅游，无猪、牛、羊、禽类等接触史。否认家族遗传病史。
2月19日入院查体：体温38.4℃，脉搏91次/min，呼吸频率20次/min，血压/77mmHg；患者意识清楚，精神差，双肺呼吸音低，未闻及明显干湿啰音，心律齐，各瓣膜区未闻及明显杂音；腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及；双下肢无水肿。血气分析：pH7.，二氧化碳分压38.1mmHg，氧分压86.2mmHg，碳酸氢根29.2mmol/L，碱剩余5.6mmol/L。血生化：丙氨酸胺基转移酶81IU/L，天冬氨酸胺基转移酶IU/L，白蛋白30.5g/L，谷氨酰转肽酶92IU/L，肌酐μmol/L，钠.9mmol/L，钾2.93mmol/L。炎症指标：C反应蛋白.00mg/L，IL-.00pg/mL，降钙素原0.48ng/mL。T细胞亚群绝对计数：CD3绝对计数个/μL，CD4绝对计数78个/μL，CD8绝对计数65个/μL。
呼吸道病原菌核酸恒温扩增检测：肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、结核杆菌复合群（MTBC）阳性。肺孢子菌核酸检测：阳性。γ-干扰素释放试验（IGRA）29.22pg/mL（阳性）。痰培养出较多肺炎克雷伯菌（++++），多次痰真菌涂片及培养阴性。
甲状腺功能、补体、乙肝五项、丙肝抗体、艾滋病抗体、梅*抗体、β-D-葡聚糖试验、半乳甘露聚糖抗原试验、肺炎支原体、疟原虫、弓形虫、血培养、呼吸道13项病*、EB病*检测均未见明显异常。
初步诊断
考虑重症肺炎（细菌+肺孢子菌），合并免疫力低下。
鉴于患者病情重，基础情况差，给予美罗培南及利奈唑胺抗细菌，复方磺胺甲噁唑抗肺孢子菌，胸腺法新1.6mg皮下注射1次/d调节免疫，辅以祛痰、护肝、纠正电解质紊乱等治疗。
住院第2周复查胸部CT示肺部感染病灶吸收不明显（图b），影像学考虑与活动性肺结核可能，结合患者症状、MTBC核酸检测阳性以及IGRA阳性，根据指南[1]临床诊断肺结核，予左氧氟沙星0.5g1次/d、异烟肼mg1次/d、利福喷丁mg2次/周、盐酸乙胺丁醇0.75g1次/d抗结核治疗。
图b：年3月4日。抗感染治疗2周后胸部CT提示双肺多发感染病灶，继发性结核可能性大。
患者出院后结核杆菌培养结果回示：分枝杆菌生长。结合MTBC检测阳性以及IGRA阳性，患者可进一步诊断为肺结核确诊病例。治疗后复查白细胞计数、中性粒细胞计数及炎性指标逐步下降，淋巴细胞数量回升，复查肺孢子菌核酸转阴，病情明显好转，遂于3月18日出院继续抗结核治疗，4个月后患者门诊复查胸部CT示肺部感染病灶明显吸收（图c）。
图c：年7月24日。出院继续抗结核治疗4+个月后门诊复查胸部CT提示双肺感染病灶较前明显吸收。
讨论
肺孢子菌肺炎（PCP）和肺结核是艾滋病患者常见的机会性感染，目前艾滋病患者抗逆转录病*治疗的广泛应用，艾滋病患者中PCP的发病率大幅下降。然而随着接受器官移植、免疫抑制药物等治疗的患者日益增多，许多免疫抑制的非艾滋病患者尤其是老年患者PCP、肺结核感染风险增加。老年肺结核发病率高于一般非艾滋病感染人群[2]，多为继发性肺结核，免疫低下时肺内潜伏病灶重新活动导致内源性感染，本例患者在发病1年前胸部CT（图d）即提示右肺尖叶存在陈旧性肺结核病灶。
图d：年2月3日。入院前1年门诊胸部CT提示右肺上叶尖段结节，陈旧肺结核可能性大。
非艾滋病患者罹患PCP时起病更急，病情进展迅速，合并感染风险更高，病死率更高[3]，PCP的诊断金标准为下呼吸道标本中检测出肺孢子菌包囊，目前对与本案例类似患者进行PCP的诊断存在一些困难，与早期治疗要求相矛盾。PCP成功诊断取决于合适的标本采集，在非人类免疫缺陷病*（HIV）感染患者中病原体负荷量明显低于HIV感染患者，且PCP患者痰量少，肺孢子菌的主要以滋养体存在，滋养体与包囊比较形态上较小，具有多变性，不易染色，因此病原学检测假阴性比例较高，通过诱导痰等非侵入性检查获得标本进行实验室染色确诊阳性率很低。虽然支气管活检和BALF敏感性可达到90%～95%，但是两者均为侵入性检查，基础情况较差的高龄老年患者往往不能耐受。目前PCR法检测肺孢子菌核酸的应用使得PCP诊断的敏感性大幅增加，研究表明PCR检测非艾滋病患者鼻咽分泌物的阳性预测值为78.9%，阴性预测值为%[4]。但其主要问题是不能区分定植和感染，需要结合临床判断。虽然有研究表明定量PCR可以根据定量结果进行区分，但其临界值尤其是在不同人群中的临界值尚不确定，需要结合临床判断。CD4+T细胞在抵御肺孢子菌过程中发挥重要作用，艾滋病患者CD4细胞计数低于个/mm3时开始药物预防PCP，但有研究表明CD4+T细胞计数不能单独指导非艾滋病患者PCP预防[5]。目前还没有针对非艾滋病患者PCP预防治疗的指南，需结合患者危险因素综合评价。本例患者痰液肺孢子菌PCR检测阳性，严重免疫抑制背景下感染风险大，故临床诊断并予抗PCP治疗。
目前在大量免疫抑制的非艾滋病患者中诊断PCP和肺结核存在较大困难。虽然PCP和肺结核患者胸部影像学表现具有各自特点，但在此类患者中表现均不特异。PCP胸部CT典型表现为弥漫性磨玻璃、网状或结节影伴或不伴肺气囊改变。老年肺结核患者胸部CT可表现为多发斑片状影，可弥漫扩散累及多个肺段，也可表现为单发或多发圆形或类圆形结节影，同时免疫功能低下老年患者常常合并肺门、纵隔淋巴结肿大或钙化。当肺结核合并PCP及细菌性肺炎时则更难通过影像学表现进行鉴别。目前结核病检测金标准为罗氏培养法，但其培养周期过长，需充分利用新型检测手段早期进行诊断以免耽误治疗。IGRA不受卡介苗接种和免疫状态干扰，可作为免疫功能低下老年人的首选筛查手段，临床中对于不典型的老年肺结核患者可以联合多种检测手段帮助诊断。同时IGRA在非结核分枝杆菌（NTM）感染时具有较好阴性预测值，可作为MTB和NTM感染鉴别诊断的指标[6-7]，两者在临床表现、影像学特征及病理表现等方面相似，在无菌种鉴定时NTM易误诊为肺结核，临床中绝大多数NTM初诊时误诊为肺结核，导致治疗效果欠佳，出现不必要的药物不良反应。本例患者由于出院后才获得分枝杆菌培养结果，未进一步进行菌种鉴定，但结合IGRA及PCR结果排除NTM感染，后期抗结核治疗效果进一步证实。
在非艾滋病患者中肺结核合并肺孢子菌及其他细菌感染非常少。老年患者是一类特殊的群体，机体免疫系统随着年龄增长发生退化，先天性和适应性免疫系统的多种组成部分都会经历衰老相关变化，包括循环单核细胞和树突状细胞数量减少，巨噬细胞或中性粒细胞趋化吞噬活性降低，树突状细胞抗原提呈能力受损，幼稚B细胞及循环B细胞减少等。就T细胞而言，老年机体慢性炎症状态导致T细胞及其亚群数量、功能发生变化。此外，胸腺退化和转录因子表达水平的变化导致缺陷性T细胞产生，降低疫苗接种效果，诱导炎症并增加感染的易感性。免疫系统发生的这一系列变化定义为免疫衰老[8]。
本例患者无服用免疫抑制药物史，无器官移植、肿瘤性疾病、自身免疫性疾病等病史，免疫功能抑制可能与免疫衰老有关。年Suk等[9]报道了一例肺结核合并肺孢子菌的非HIV患者，该患者89岁，外周血淋巴细胞数量明显降低（淋巴细胞总数62个/mL，CD4+T细胞绝对计数59个/mL），入院后及时予积极的规范化抗感染治疗，但患者持续免疫功能低下，最终在住院期间死于真菌败血症。而在本例中除积极抗感染治疗外，予胸腺法新调节免疫，治疗后患者淋巴细胞数量及CD4+T细胞绝对计数逐步恢复正常，病情得到显著改善，并未新发其他感染。胸腺肽类药物是临床常用的免疫调节剂，快速改善机体免疫状况，诱导和促进T淋巴细胞分化成熟，刺激CD4+T细胞产生，抑制炎症因子产生，与抗生素联合使用发挥协同作用。有研究表明免疫功能受损的老年肺部感染患者可以从胸腺肽类药物治疗中获益，缩短患者机械通气以及入住重症加强治疗病房时间，有助于患者康复[10]。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
参考文献略。
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