翻译：方春晓编辑：孙雁鸣
摘要：根据原发病不同，肾损伤的病因多种多样。急性肾损伤的病因有很多，包括肾缺血，暴露于肾*素，脱水以及脓*血症，这些都与特有的损伤模式和基因表达的改变有关。早期的结构改变是由于能量需求和氧气供应平衡的微妙变化导致的，而这种改变在肾脏的不同部位变化是很大的。不同肾单位的功能异质性可以反映出它们不同的代谢途径。AKI通常与肾脏氧供不足有关，某些肾单位可能在低氧条件下无法转变为无氧代谢，或者它们的基础氧供水平可能非常低，从而使他们更加容易收到损伤。在这里，我们讨论了为什么特定的肾脏部位特别容易受到损害，以及据此如何减轻或避免造成永久性肾脏损伤。我们建议在探索新的肾脏保护策略时，应考虑肾脏的生理异质性，例如改善肾脏组织的氧合作用，加强缺氧信号通路和调节细胞能量代谢。
根据《改善全球肾脏病预后的临床实践指南》，急性肾损伤（AKI）定义为肾功能的快速恶化（通常发生数小时至数天），包括血清肌酐增加，或尿肌酐排泄率下降，或两者兼有。住院患者中约15％的成年人和25％的将出现AKI。在接受重症监护的患者中，AKI的发病率甚至更高（某项大型国际研究中发病率57％）。值得注意的是，多项研究表明，AKI与患慢性肾脏病（CKD）的风险增加有关。AKI后CKD被认为是由不恰当的损伤修复造成的，这种损伤修复会导致肾脏纤维化，肾血管变稀疏，肾小管丢失，肾小球硬化和慢性炎症。
尽管进行了数十年的深入研究，但对AKI的复杂病理生理仍知之甚少。因此，预防和治疗方法仍然不能令人满意，一个主要的阻碍是AKI并一种疾病，而是一组高度异质的疾病，其共同的结果是肾脏功能迅速丧失。血清肌酐水平和尿量的变化常用于诊断AKI，但是它们对AKI既不敏感也非特异，而且也不能表明AKI的病因，甚至与肾脏损害的严重程度也无密切相关。
脓*症是住院患者尤其是重症监护病房中AKI的主要原因。与AKI相关的其他临床疾病包括大手术，心肾综合征（即在心力衰竭的情况下肾功能急剧恶化），其他原因引起的肾脏灌注不足（例如低血容量，全身血管舒张或中心静脉压（CVP）升高），肾脏内的全身性炎症和炎症过程（例如，由于肾盂肾炎，急性间质性肾炎或肾小球肾炎），暴露于肾*素，肾后尿路梗阻以及腹腔内高压。这么广泛的临床疾病谱不得让人们产生疑惑，肾脏损伤的不同病因是否激活了特有的病理生理机制，或者它们的最终通路是否相同。
有几项研究已经发现各种损伤因子可以造成肾单位节段性、特异性基因表达，这表明可能存在大量不同种类的AKI分子。即使是传统上认为相关的病因，如缺血再灌注和低灌注，也会激活功能无关的信号传导通路，并在肾脏不同区域触发反应，这表明它们有着不同的病理生理机制。缺血-再灌注和脂多糖（LPS）（用作脓*症的实验模型）也诱导不同肾损伤标记物的表达。不同AKI病理机制或标志物的出现与肾脏保护新策略的发展有关。此外，更好地了解AKI潜在机制可能有助于加强对AKI临床进程的评估，并使诊断基于特定的分子途径，而不是血清肌酐和尿量等非特异性因素。
肾脏不同部位的解剖和代谢特性可以解释它们对AKI损伤的不同敏感性。通过逆流机制浓缩尿液的能力需要高度复杂的肾脏结构。肾脏灌注大约心输出量的25%，但微血管逆流（即动脉和静脉的流动方向相反）的分布会影响组织氧合，从而使大部分肾脏容易缺氧。另一个挑战在于肾脏巨大的能量需求，它随肾小管运输活动的增强线性增加。肾脏中超过90%的ATP是通过有氧呼吸产生的；因此，任何能破坏氧供需之间微妙平衡的因素都会增加AKI的风险。肾缺氧可能是由于肾血流量严重减少和/或肾内血流动力学改变（例如，由于肾小管肿胀、线粒体渗漏或炎症等导致肾微血管受压所致）。
在这篇综述中，我们结合肾脏生理学和AKI机制概述了改进AKI诊断方法和肾脏保护策略的新理念。我们认为，AKI治疗方案应根据肾脏组织氧合、代谢和细胞保护的生理异质性而制定。
肾脏生理的异质性
肾单位不同节段功能的协同组织保证了肾功能。近端肾小管重新吸收大量过滤的液体和溶质，而远端肾小管节段对尿液浓度和盐排泄的调节很重要。值得注意的是，不同的肾单位节段通过不同的代谢途径来满足肾小管运输的能量需求。这种能量供需的异质性可能至少部分地解释了肾小管细胞对缺氧的易感性。此外，单个肾单位节段的脆弱性还取决于其激活细胞防御机制和修复程序的能力。由于不同肾单位节段的自我保护能力和细胞可塑性（例如，线粒体功能的调节）不同，损伤因子可造成不同的肾损伤模式。
肾脏的氧供
肾脏具有特别高的灌注率，肾血流量约为1.2升/分钟-这是维持高肾小球滤过率（GFR）所必需的。因此，尽管肾脏的代谢率很高，其血流基于代谢的调节能力是有限的，这有利于GFR的维持，但会增加其缺氧的可能性。
血液通过皮质进入肾脏，然后约10%的血流从皮质血管分支供应髓质，这使皮质-髓质之间产生较大的氧分压（pO2）差（Box2）。肾髓质的高渗透浓度维持了有效的尿液浓度。低灌注率和肾脏血管网的排列使得所谓的逆流机制能够避免髓质渗透压的损失，而其代价是肾脏髓质深部的低pO2。
皮质：新技术不断刷新我们对肾小管氧供和氧耗的认识。例如，体外共焦磷光寿命显微成像由于其较高的分辨率，小鼠肾脏近端小管的可以显示细胞内的pO2，这种方法将先前应用于肾脏的氧猝灭与高分辨率成像相结合，其应用结果表明浅表肾皮质的氧张力是不均匀的，并没有达到扩散平衡（Box2）。皮质pO2的这种异质性可能是由于动静脉分流所致。皮质血管呈逆流排列，较大血管扩散屏障可能较小从而使使氧气有效扩散。皮质pO2异质性也可能是由于肾小管液流入近端小管S3段时耗氧所致。此外，近端小管S1和S2段上皮的高代谢率（依赖于线粒体功能）需要恒定的氧气供应（Box2）。因此，尽管高血流量，肾皮质内pO2的异质性使其容易缺氧。
外髓质：外髓质中的线粒体，包含近端小管S3段和髓袢升支粗段（mTAL）的较远部分，特别能量供应效率特别高，因为这个区域的pO2在肾脏中是最低的。目前，只能通过数学模型来估计TAL段的pO2。根据模型，髓质外条纹中的TAL在肾单位中具有最低的pO2。考虑到TAL段的高耗氧量，TAL段的pO2估计约为20mmHg（Box2）。此外，外髓质周围的血管床也是特有的。供应髓质的血管成束地离开肾皮质，远离代谢活跃的近端小管S3节段和TAL段。因此，在髓质的外侧，近端小管S3节段和TAL段依赖于毛细血管-静脉供氧。此外，髓质外侧的毛细血管密度较低。因此，扩散距离限制了S3段的氧气供应。最后，动静脉吻合有效地将氧合血液送离髓质循环。除了氧供收到限制，肾脏的外髓质血管容易充血的原因还不完全清楚。外髓质血管充血是移植肾损伤的标志。值得重视的是，下行的直血管周围有丰富的周细胞，这些细胞表现出明显的蠕动样收缩，以维持整个下游毛细血管网内血液的流动。周细胞被认为通过维持有节奏的血流来减轻充血，因此，减少周细胞的丰度在实验上加强了管周毛细血管的充血。因此，TAL段和近端小管S3上皮细胞的高能耗需求和有限的氧气供应对其生存能力构成威胁。在某些情况下，如体外循环（CPB）或脓*症，pO2在部分外髓质降低到临界水平。髓质氧合平衡是描述氧供需关系的一个术语，是理解缺氧对该区域损害的关键。近端小管S3段的损伤通常在许多形式的缺血中观察到（例如在移植中），因为该段的厌氧的能力较低（稍后将详细讨论）。与近端小管S3上皮细胞相比，虽然TAL段上皮具有更强的厌氧能力，但其转运活性很高，因此该段上皮细胞的存活也可能收到限制。例如在热缺血中，由于能量不足，运输能力显著降低，因此TAL上皮细胞比S3上皮细胞存活得更好。相比之下，在缺氧和高转运功能的情况下（例如，海水淹溺），TAL上皮细胞比S3上皮细胞受到更大的损伤。这些例子突出了髓质氧合平衡的重要性。
内髓质：目前不能直接评估近端小管以外的肾小管的氧张力值。然而，鉴于氧可以在肾髓质和尿液之间自由扩散，尿pO2通常用于估计集合管pO2并用作肾髓质pO2的测量。内髓质的pO2估计约为35mmHg，因此被认为高于外髓质的（Box2）。值得注意的是，在实验性脓*症中尿pO2在一小时内减少，这比常见的肾脏损伤标志物的变化要早得多，如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）和肾损伤分子1（KIM1；也称为HAVCR1）。因此，尿pO2可能是脓*症相关AKI的早期标志物。
肾单位节段易损性
肾脏占人体总重量的比例不到1%，但在休息状态下却消耗了每天所产生能量的7%。在健康成年人中，肾脏是继心脏之后静息代谢率最高的器官。肾脏巨大的能量需求反映在它的线粒体密度，以及耗氧率（人体第二高的耗氧率，仅次于心脏37）。肾脏消耗的大部分能量用于从肾小管液中电解质和营养物质的重吸收，以及将血液中的废物分泌到肾小管液中。上皮细胞转运的驱动力主要由Na+–K+–ATP酶提供，该酶能够产生跨细胞膜的离子梯度。正如下文所阐详细述的一样，肾脏细胞内氧合情况以及肾单位节段对缺氧和其他损伤因素的易损性性，取决于其上皮转运活动。对正在接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂治疗的2型糖尿病住院患者的研究结果可以阐明了这种关系。与肾功能正常的2型糖尿病患者相比，入院时出现AKI的患者血清和尿液中远端肾小管损伤标志物NGAL38水平升高。然而，预示近曲小管损伤的KIM1在AKI患者中是正常的。这些结果表明，在低氧环境下，通过抑制SGLT2，降低近端小管转运活性可改善皮质氧合，不过却能加重髓质缺氧情况。
近端小管：尽管肾脏中的所有细胞都需要ATP来维持其正常功能，但用于ATP合成的途径在不同的细胞类型之间有所不同。大约70%的肾小球滤液及其溶质在近端小管中被重新吸收，这解释了该肾单位节段的高能量需求。近曲小管主要通过有氧呼吸产生ATP，可利用多种底物，包括非酯化脂肪酸、谷氨酰胺、丙酮酸、柠檬酸和乳酸。谷氨酰胺的分解代谢增加，酸性铵离子的尿排泄和碳酸氢盐的吸收进入血液，是肾脏对代谢性酸中*的重要代偿反应。丙酮酸除了在细胞能量代谢平衡中作为中间产物外，丙酮酸的抗氧化和抗炎特性还能保护小鼠免受横纹肌溶解症或败血症引起的AKI。一些研究表明，肾脏在摄取血循环中的柠檬酸盐（三羧酸循环（TCA）中间产物）的作用是独特的，主要通过近端小管的重吸收。肾脏对柠檬酸盐的摄取量很大，约占TCA循环活性的20%。肾脏在糖异生中也起着重要的作用，近曲小管细胞是唯一能够从头合成葡萄糖的肾细胞类型，主要是利用乳酸作为前体。为了避免葡萄糖合成和代谢的无效循环，这些细胞具有较低的己糖激酶活性，因此葡萄糖代谢较差。然而，近曲小管细胞能有效地利用脂肪酸的β-氧化作为能量来源，这比葡萄糖氧化产生更多的ATP，因此，对于这些细胞的高能量需求是有利的。与肾皮质上游近端小管S1和S2段细胞相比，S3段具有较高的己糖激酶活性，并能从葡萄糖中产生ATP。然而，与更多肾单位较远节段相比，S3段的无氧糖酵解能力较低，并且其定位于外髓质，pO2值较低，使S3段在缺氧条件下面临能量不足的风险。总的来说，近端小管可代谢底物广泛，但几乎没有糖酵解能力。
远端肾单位节段：如上所述，髓质供血不足，产生较低的pO2值。因此，髓质的葡萄糖代谢主要依赖于无氧糖酵解。乳酸的产生表明无氧糖酵解，而在基础状态下，离体大鼠近端小管不产生乳酸，所有远端肾单位节段在体外释放了大量乳酸，而髓内集合管的乳酸产生率最高。此外，抗霉素A对氧化磷酸化的抑制增加了所有远端肾单位节段的乳酸形成，但不增加近端小管的乳酸形成。厌氧条件下产生乳酸最多的节段是mTAL（14倍），其次是皮质集合管（8倍）和外髓集合管（4倍）。这些结果表明，肾单位的远端节段可以通过无氧糖酵解产生大量的ATP，使其在肾髓质的低pO2条件下发挥生理功能。
如前所述，具有高能量需求（例如，由于大量的转运活动）、临界氧供应（即使在正常条件下）和低无氧储备的肾单位节段特别容易受到肾损伤。这些标准主要适用于外髓质的外侧纹（即S3段和mTAL）。近端小管依赖氧化磷酸化产生适量的ATP，而在厌氧条件下，mTAL细胞的糖酵解能力增加（图1）。它们较高的糖酵解能力使mTAL细胞耐缺氧，使能量供应足以维持上皮细胞的转运。在离体灌流肾脏上进行的体外研究和体内动物模型数据表明，当氧供应严重下降时，肾小管转运活性是决定mTAL损伤发展的主要因素。因此，髓质氧合平衡的紊乱，依赖于肾脏氧的供应和消耗，进而取决于上皮转运活性，这也是TAL节段对缺氧易损性的主要原因。
AKI相关代谢改变：糖酵解加强合并线粒体功能障碍是各种AKI病因的标志，包括缺血-再灌注损伤和脓*症。在这些条件下，多元醇途径开始激活，并在两个连续的酶促反应中从葡萄糖生成果糖，这两个酶促反应涉及醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶。值得注意的是，由于缺乏醛糖还原酶的表达，多元醇途径在健康肾脏中通常是不活跃的。然而，醛糖还原酶在肾缺血时上调，这会增加小鼠肾皮质的果糖生成，并增强AKI小鼠尿中果糖的排泄。果糖被果糖激酶磷酸化后，细胞内磷酸水平降低，AMP脱氨酶活性增强，而AMP脱氨酶又催化AMP转化为肌苷单磷酸（IMP），导致尿酸和有*的晚期糖基化终末产物的形成。血清尿酸水平升高与肾损伤有关，可能是由于肾小管结晶沉淀和炎症反应的激活。有趣的是，与野生型小鼠相比，患有缺血性AKI的果糖激酶缺陷小鼠显示出较低的肾尿酸水平和较轻的肾损伤，这表明该途径在这类AKI中具有有害作用。果糖激酶缺乏的有益作用与肾脏炎症和氧化应激水平的降低有关。
营养感应通路：细胞代谢受营养感应通路的控制，该通路对能量消耗、缺氧和氧化应激等外部刺激作出反应。肾脏中两个最具特征的营养感应通路分别通过雷帕霉素（mTOR）和AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）途径传递信号。mTOR，即一种丝氨酸/苏氨酸激酶复合物，在营养因子和生长因子的存在下被激活，并刺激蛋白质和脂质的合成，而AMPK则使在细胞AMP与ATP比率升高的情况下激活，并促进分解代谢过程。mTOR通过激活转录抑制物YY1来增强线粒体合成，YY1作为过氧化物酶体增殖活化受体γ（PPARγ）共激活剂1α（PGC1α；由PPARGC1A编码）的共激活剂来诱导参与线粒体生物合成的基因的表达。
AMPK对靶蛋白的磷酸化加强了糖酵解、脂肪酸氧化和细胞葡萄糖摄取。AMPK在缺血时迅速激活，主要在皮质肾小管。AMPK通过促进PPARGC1A的表达以及使PGC1α磷酸化来增强其生物活性，从而促进线粒体的生物合成。PGC1α在横纹肌溶解症和缺血引起小鼠肾损伤的急性期受到强烈抑制，但在急性肾损伤恢复期得到完全恢复。与PGC1α的肾脏保护作用一致，全身炎症导致Ppargc1a基因敲除小鼠的肾功能恶化（根据血清肌酐和血尿素氮水平）比野生型小鼠严重。除了在线粒体生物合成中起作用外，AMPK还能调节肾单位上的各种转运蛋白，包括抑制Na+–K+–Cl-共通转运蛋白（NKCC）和上皮Na+通道（ENaC），因此在将肾小管转运活性与细胞代谢状态偶联过程中起着关键作用。下面将详细讨论利用这些营养感应途径作为肾脏保护的潜在靶点。
除了细胞代谢状态外，在促进AKI的条件下，防御机制（如抗炎和抗氧化反应）启动的差异也可能导致近端小管比mTAL段更脆弱。具体来说，氧化应激后肾脏细胞的存活取决于JUN氨基末端激酶1（JNK1；也称为MAPK8）通路和细胞外信号调节激酶（ERK）通路之间的平衡。H2O2诱导的小鼠近端小管细胞坏死可通过刺激ERK或抑制JNK1活性来减轻。这两种激酶在肾外髓质缺血再灌注损伤时被激活。相比之下，在肾皮质中，近端小管的大部分区域JNK1活性增加，但ERK活性没有增加，这表明近端小管细胞中促凋亡信号的优势可能导致其对缺氧损伤的异常敏感。
AKI的肾损伤模式
目前AKI分期没有考虑到不同的潜在病因以及可能导致肾功能不全的损伤部位，然而AKI亚型却可以通过比较不同病因的肾损伤来确定。现有数据表明，不同的AKI诱因在解剖学上即可引起不同的损伤模式，这有助于改进目前的治疗方法和发展新的肾保护策略。例如，低血容量主要影响外髓质的内侧纹，而造影剂、横纹肌溶解症和革兰氏阴性败血症主要损害外髓质的外侧纹。这些不同损伤模式的机制可能与初始损伤因素的细胞靶点不同有关，此外也可能与受损肾单位节段的次级反应不同有关。
值得注意的是，肾脏损伤模式和AKI的发病机制主要在动物模型中进行研究，这可能无法真实反映人类的病理生理学，而且可能引入潜在的偏差（Box3）。大多数研究指出近端小管S3段是肾脏缺血时主要的受损部位，但是经历热缺血（肾血流中断但体温正常）的肾脏和冷缺血的肾脏还是有差异的。大多数动物研究使用热缺血来引发AKI，即通过阻断肾动脉一段时间（通常为20-60分钟）。在整个缺血期间，肾脏缺氧且无法行使正常功能（即肾小球滤过和肾小管转运停止）。热缺血主要引起近端小管S3节段的细胞损伤，而当缺血时间延长或出现再灌注时，由于肾小管运输的恢复而耗氧量增加时，远端肾单位节段会受到损伤。相比之下，移植后大鼠12小时的肾脏冷缺血主要损伤肾小管TAL段和内髓质。冷缺血引起TAL段损伤的机制可能有肾髓质血液回流不足，以及随后肾单位节段的热缺血损伤。值得注意的是，当冷缺血时间超过16小时时，外条纹和肾皮质的近端小管也受到损伤。主要的TAL损伤模式也见于其他AKI诱因，包括心力衰竭、内*素血症、盐缺乏、肌红蛋白尿和尿液排泄受阻。在无细胞灌注的离体肾脏中可以观察到的广泛性TAL损伤，然而这种广泛性损伤不太可能发生在人类肾脏中，相反对人类AKI的组织病理学分析表明，损伤通常是局灶性的和动态的，因为它取决于肾活检的时间，并涉及各种肾小管节段，主要在外髓质区。
肾小管吸收*素也能引起典型的损伤模式。例如，氨基糖苷类抗生素和环境污染物中的镉通过具有内吞作用的megalin被近端小管重新吸收，导致相应肾单位节段细胞死亡。同样，横纹肌溶解症时肌红蛋白从骨骼肌释放并在肾小球中滤过，随后被近端小管中的megalin和cubilin内吞，进而引起活性氧（ROS）的形成和细胞凋亡。
相比之下，脓*症相关AKI的病理解剖学分类尚不清楚。向大鼠注射LPS会在60分钟内使内*素在近端小管内积聚，并使近端小管Toll样受体4（TLR4）表达上调，而远端小管则没有LPS的吸收。这一发现表明，某些肾单位比其他单位对脓*症的反应更敏感。然而，我们尚未掌握脓*症相关性AKI的病理解剖学损伤模式。内*素血症缺乏特征性的肾损伤模式可能是由于脓*症相关性AKI的病理生理过于复杂，因为脓*症相关性AKI除了与炎症反应有关外，还涉及血流动力学变化和代谢的重新调控。
AKI的基因表达
使用激光显微切割将肾脏分割成独立的肾区，然后再对这些肾区进行RNA测序，可以发现当出现低血容量或肾缺血时，会有数千种调控基因出现不同的应答反应。尽管血清肌酐水平增加的程度相同，但在两个不同的AKI模型之间，转录产物中只有不到10％重叠。大多数差异表达的基因编码特定信号通路的蛋白质，这表明AKI的潜在分子机制存在差异。低血容量激活的基因主要参与代谢（例如糖异生和脂质代谢）调控和抗炎反应，而肾缺血则激活了一系列与炎症和上皮修复有关的基因。有趣的是，缺血性AKI在外髓质的外条纹引起的mRNA变化最显着，如前所述，这个区域特别容易受到缺氧性肾损伤。相比之下，由于肾脏的内髓质调节了最终的水和盐的排泄，因此与低血容量相关的转录变化也主要发生在内髓质。
因此，诸如肾缺氧和细胞外液丢失等关键病因可能会在AKI期间引起基因表达出现空间异质性。另外，在其他形式AKI中观察到不同的转录组也支持该假设。例如，肾脏缺血-再灌注或腹膜内注射氯化汞后，大鼠肾脏中只有20％的mRNA变化出现重叠。尽管迄今为止获得的大多数数据表明，不同病因之间共有的遗传途径非常少，但仍需要对其他肾脏损伤模型进一步研究，以全面了解不同的AKI分子亚型。通过将转录组学与非侵入性肾脏细胞成像技术相结合的，人们可以更进一步了解各种AKI的分子亚型。该方法也明确了集合管是小鼠缺血性肾脏ROS产生的主要来源，因此强调了ROS抑制对肾脏保护是具有治疗潜力的。
AKI后的继发反应
值得注意的是，AKI的组织病理不仅与病因有关，例如败血症、休克、造影剂、肾*素，还取决于AKI后的继发反应，这些反应也能体现肾脏对有害刺激的动态反应。值得注意的是，由于肾内血流动力学的改变，AKI诱发事件经常最终会走向常见的缺血-再灌注损伤途径，并诱发肾脏缺氧。随之而来的炎症和线粒体损伤可能引起线粒体自噬（即通过选择性自噬去除功能异常的线粒体），并激活凋亡信号通路的级联反应。通过减少受损线粒体中ROS的生成，线粒体自噬对于维持肾脏和其他器官的细胞稳态非常重要。在健康的肾脏中，近端小管的线粒体吞噬率显着高于远端小管，后者线粒体产生的ROS的量少于近端小管。因此，线粒体自噬激活能力的不同可能会导致肾脏损伤模式的不同，并可能影响AKI后细胞修复过程。肾脏保护策略
尽管临床上在多数情况下，肾脏的结构和功能复杂性构成了重大挑战，但它也为肾脏保护提供了广泛的潜在靶点。在这里，我们讨论了由于肾脏的生理异质性而产生的有前景的、可供选择的治疗策略。我们主要