随着有效的治疗方法的改进脓*症生存率得到持续改善。然而，脓*症仍然没有特异性治疗方法。此外，关于脓*症治疗的几乎每一个变量都存在争议，只有几个关键点达成共识。从广义上讲，试图使脓*症患者生理学的各个方面（气体交换、血糖控制、氧气输送）正常化或增强的尝试要么是无效的，要么是有害的，强调了大型随机试验的价值，以证实危重病患者中最初看来直观上令人愉悦的概念。
早期有效的抗菌治疗
早期有效的抗菌治疗根据目前的实践，值得注意的是，就在20世纪80年代，因疑似细菌性脑膜炎而到急诊室就诊的患者，抗生素使用的平均延迟时间为3小时，其中90%的延迟发生在初次接触细菌性脑膜炎后医生。这个延迟通常是由于等待腰椎穿刺结果，即使是在获得大量混浊的脑脊液时；医院，医院病房后，住院医师下达医嘱抗生素的时间延迟。年至年收治的例感染性休克患者的回顾性分析发现只有50%的患者在发病后6小时内接受了有效的抗生素治疗，低血压休克发作后抗生素给药延迟1小时与生存率下降近12%相关（优势比1.12/小时延迟，1.至1.）。最近的一项对年收治的名感染性休克或严重败血症的ICU患者的回顾性分析还发现，医院死亡率随着抗生素使用延迟的增加而增加（1小时：25.9%，24.5%到27.2%；6小时：33.1%，30.9%至35.3%）。在年的脓*症研究中，严重脓*症患者在接受抗生素治疗后延迟1.89小时死亡率显著增加。拯救脓*症运动（SSC）的最新指南建议在发现严重脓*症或脓*症性休克后一小时内使用有效的静脉注射抗生素。尽管抗生素在时间上的确切益处可能存在争议（而且不知道随机试验是不道德的），但人们一致认为应尽快使用有效的抗生素。为了达到这一目标，医院已经实施了各种筛选程序和方案，以帮助早期识别严重脓*症患者，快速获取微生物样本，并使用广谱抗生素。
复苏
一项早期的前瞻性随机试验表明，增加输氧量可以改善预后，但方法学上存在问题。一项针对9名脓*症患者和9名非脓*症患者的前瞻性研究表明，脓*症患者和非脓*症患者无氧代谢的氧传递阈值相似（3.8（标准差1.5）v4.5（1.3）mL/min/kg；P0.28），且远低于怀疑值。在20世纪90年代中期，针对不同人群的危重病人进行了两项重要试验，目标是高混合静脉血氧饱和度或超正常心输出量，结果发现所谓的目标导向治疗要么不影响生存率，要么显著降低生存率（Fig5）。
随着人们对增加脓*症患者氧输送的热情减弱，年发表了一项有影响的单中心研究（Fig5），该研究将例SIRS和低血压（或乳酸至少为4mmol/L）的患者随机分为两组，每组例六个小时。标准疗法的目标是中心静脉压8-12mmHg，平均动脉压65-90mmHg，尿量0.5毫升/千克/小时，使用晶体或胶体输液和血管加压剂。“早期目标导向治疗”（EGDT）针对相同的三个参数，以及根据需要使用红细胞输注和血管活性药物，使中心静脉血氧饱和度达到70%。EGDT组住院死亡率的绝对改善率为16%（47%比31%；相对危险度为0.58，0.38至0.87）。在这项试验的基础上，EGDT方案被广泛采用（包括SSC提出的1C级建议），许多中心开始使用专用导管持续监测中心静脉血氧饱和度。
尽管通过所谓的脓*症集束化治疗改善了治疗效果，但关于资源密集型EGDT方案本身是否有效，还是有助于建立早期识别脓*症的系统，并改善其他方面的治疗，如抗生素的使用速度，仍存在争议。在过去的两年里，有三次在缺乏资源的环境中，缺乏先进的肺水肿治疗方法，对其安全性提出了质疑。尽管如此，专家仍然认为在过去几十年中脓*症性休克死亡率的下降部分反映了早期液体复苏的好处。
复苏充分性
在过去的几十年里，许多重症监护室的医生已经从静态心脏灌注压的评估转向动态的生理指标。这些包括对中心静脉容积和左心室功能的超声评估，尽管值得重申的是，在脓*症患者中增加心输出量的证据基础薄弱。此外，在内皮细胞通透性更强的情况下，过量的液体给药会加重器官功能障碍，包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS）所致的急性呼吸衰竭。此外，多个研究者已经证明，这些患者的体液平衡是死亡的独立危险因素
年的一项对例脓*症患者的研究推广了乳酸清除率，这项研究显示出对EGDT的非劣效性，尽管在最近的三个EGDT阴性试验中没有使用，但许多医师继续监测乳酸值，以早期达到复苏目标。最佳全身血压也不清楚，最近的一项研究报告指出，将平均动脉压定为80-85mmHg，而将60-65mmHg作为目标，可适度改善肾功能，尽管心房颤动的发生率增加，且存活率没有差异（Fig5）。
血管活性药物的时机和选择
目前尚不清楚脓*性休克复苏期间何时应开始使用血管血管活性药物。大多数从业者给成人至少2-3升晶体或胶体，然后才开始使用血管血管活性药物。尽管有些人主张给更多的液体以避免使用血管血管活性药物，但值得注意的是，血管加压剂也会收缩大静脉容量血管，从而增加心脏的前负荷和后负荷。尽管受其回顾性设计和对复杂统计方法的依赖性的限制，最近对近0例感染性休克患者的液体和血管血管活性药物之间的相互作用进行了评估，发现当在发病后1到6小时开始使用血管加压剂和在第一小时内至少注射1升液体时，死亡率最低。年对23个休克患者随机试验的系统回顾发现，没有令人信服的证据表明一种血管加压药优于另一种。然而，年的一项有效的荟萃分析显示，与多巴胺相关的死亡率高于去甲肾上腺素（去甲肾上腺素）。因此，最新的SSC指南推荐去甲肾上腺素作为一线药物，肾上腺素（肾上腺素）或低剂量血管血管活性药物作为二线药物，避免多巴胺和苯肾上腺素作为经验性的血管加压治疗。
ProMISe实验表明，作为EGDT的一部分，增加供氧的策略并不能提高存活率。最近的TRISS研究将斯堪的纳维亚重症监护室中近名感染性休克患者随机分为70或90g/L血红蛋白，结果发现90天死亡率和缺血性事件发生率没有差异（Fig5）。
其他支持性治疗
一般重症监护的改进在改善脓*症的预后方面发挥了重要作用。
肺保护性通气
年，低潮气量通气对ARDS患者有显著的生存效益，住院死亡率绝对降低8.9%。随后的分析显示，这一益处可扩展到患有ARDS的脓*症患者。在过去15年中，脓*症和ARDS患者采用低潮气量、肺保护性通气是改善预后的主要因素。
一旦完成初始复苏，限制性液体治疗
在例ARDS患者随机分为保守或自由液体管理策略（一旦脱离休克），保守治疗的患者氧合指数更高，无呼吸机天数也更高（14.6（0.5）vs12.1（0.5）；P0.）。值得注意的是，在保守治疗的患者中，生存率有提高的趋势（25.5%比28.4%，P=0.3），60天内透析次数减少（10%比14%；P=0.06）。
使用镇静剂
由于认识到过量使用镇静剂可能是有害的，医院现在已经实施了减少不必要的镇静剂的方案。清醒的病人更有能力康复，危重病人的早期唤醒可以改善谵妄和器官功能结果，并缩短机械通气的持续时间。
气管导管、深静脉导管及导尿管
呼吸机相关性肺炎的发病率有所下降，部分原因是气管内导管的设计减少了生物膜的形成和微呼吸，以及改善了口腔卫生。血管内导管设计、放置技术、维护和及时医院感染，同时也降低了不必要的导尿管的移除标准。
营养和血糖管理
尽管取得了这些进展，关于脓*症患者的最佳支持性治疗仍存在一些问题。营养支持的适当时机和强度仍不清楚。有一些较古老的证据表明，肠内喂养可减少感染性并发症，但最近的随机试验报告说，更积极的肠内或肠外营养补充剂没有益处。这些结果导致SSC推荐耐受的肠内喂养。脓*症患者常有高血糖，但最佳血糖靶点尚不清楚。值得注意的是，在名危重患者的混合人群中，目标血糖为80-毫克/分升（1mg/dL=0.06mmol/L），相比之下毫克/分升，该研究所已证明可增加90天的死亡率（优势比为1.14，1.02至1.28），并且SSC现在建议胰岛素治疗以维持血糖毫克/分升。
其他不确定性
其他不确定因素包括最佳的镇静方案和肾脏替代治疗的时间和剂量，目前的指南建议持续或间断透析，以帮助管理感染性休克患者的液体平衡。
分子靶向治疗脓*症
20世纪80年代早期的临床前肿瘤坏死因子-α实验（见上文）激发了人们对以下假设的热情：在脓*症中阻断促炎性细胞因子级联可以降低死亡率。然而，随后对感染性休克患者进行的一项临床试验表明，抗肿瘤坏死因子抗体治疗可增加死亡率。同样，早在年就有报道称皮质类固醇可以显著降低脓*症性休克的死亡率，但在随后的几十个试验中，对其疗效仍没有达成共识。在过去的四十年里，这种有希望的临床前和早期临床结果以及令人失望的大型III期和IV期试验已经被重复了几十次，用于治疗各种细胞因子途径、细菌*性因子和凝血级联反应（Fig6）。
失败的原因和可能的治疗方法已经写了很多关于大多数靶向分子治疗在病人身上不成功的原因，这里有几个要点值得强调。除了优化药代动力学和治疗时间长度的标准挑战外，脓*症研究还面临其他严重困难。
患者异质性
一些研究人员认为，用广泛的临床标准来定义脓*症会导致如此多的异质性，以至于对“普通”脓*症患者有效的治疗方法可能无法找到。其他人认为严重的脓*症和脓*症性休克可能代表不同的疾病表型，它们独立发生，而不是连续发生。但即使临床标准缩小，挑战依然存在。招募患者参加临床试验是一项艰巨而耗时的工作。虽然临床前模型显示TNF在脓*症开始时迅速上升和下降，但依那西普的临床试验（证明其危害性）在脓*症发作后的不同时间招募患者。即使病人在入院后在一个狭窄的窗口内被招募，他们的表现也可能被延迟，所以感染的真正开始往往是未知的。时间异质性是脓*症抗感染药物试验中的一个巨大障碍，因为患者倾向于从吸入性细胞因子的状态发展到免疫抑制状态：在患者病程早期药物干预可能是有害的。
异质性还源于与患者的生物学特征
?年龄
?性别
?包括肝肾疾病和潜在癌症在内的共病
?饮食和药物滥用，包括接触香烟
?遗传学
?感染部位（尤其是血管内v血管外）
?导致脓*症的病原体。
想象一下，一个新的治疗方法的试验，用于治疗在6小时内入院的病人的革兰氏阴性脓*症休克。如果在研究中对以下患者进行比较，那么在无数生物过程中的巨大基线差异可能会掩盖一个适度甚至强烈的生存治疗信号：
?一名19岁的女运动员，两小时前患脑膜炎球菌脓*症
?一名80岁男性，患有痴呆症和长期尿潴留、大肠杆菌菌血症和吸入性肺炎并发ARDS
?一名60岁男性，患有憩室炎和相关脓肿，但没有菌血症。
减少异质性的策略包括根据上述标准限制入组，或使用生物标记物来帮助丰富针对性的潜在病理生理学。这些方法可以通过对失败的III期试验进行更彻底的分析来辅助，以确定似乎从中获益的患者的亚组。尽管已经使用了这些策略（例如，IL-6水平在抗TNF试验中对患者进行分层治疗，Fig6），并且可能有必要，它们增加了研究的成本，降低了结果的概括性。
多途径损伤
在一项引人注目的研究中，志愿者接受低剂量静脉注射内*素（一种看似温和的刺激），发现白细胞中数千个基因经历了大的时间动态变化，最近的研究也显示了小分子代谢物变化的相似复杂性。如上所述，脓*症伴随的分子级联和器官功能障碍是平行的，并且常常是自我强化。因此，即使患者异质性降低，病理生理学得到保护，也可能天真地期望阻断数百条通路中的一条通路足以产生可测量的临床改善。此外，阻断一条通路所获得的收益，可能会被意外的后果所抵消。例如，减少中性粒细胞的募集和活化可能会减轻因注射而造成的损伤，但代价是减少细菌杀灭和感染的广泛传播。
可能的解决方案包括识别和定位协调后续反应的关键近端调控途径，或者我们的实际挑战是尽早提供治疗，同时干预多个下游路径。因此，可能需要进行联合治疗的试验。此外，治疗点测试可以更好地对患者的临床和生物学特性进行分型，这可以更好地选择患者进行新疗法的试验，这种方法最近在ARDS患者中得到了评估。
临床前模型的局限性
最常用的脓*症小鼠模型包括内*素给药、盲肠结扎和穿刺以及外源性致病菌给药。几乎无一例外地，对年轻的健康动物进行了研究，通常不使用任何先进的监测手段，也很少或根本没有给予支持性治疗（抗生素、呼吸支持，包括补充氧、液体复苏和血管血管活性药物复苏、肾替代疗法）。除了这些与脓*症患者的组成和治疗的明显差异外，重要的物种差异可能解释了药物研发中临床前成功与临床试验失败之间的许多差异。例如，众所周知，老鼠对内*素（一种无菌的人工伤害）具有抵抗力，需要比人类更高数量级的剂量才能致病。
年发表的一项有影响力的研究比较了循环小鼠和人类白细胞转录信号对烧伤、内*素和创伤的反应。在发现人类和老鼠的反应之间的相关性很小之后，作者提出了一个具有争议性的论点，即翻译研究应该从老鼠模型转移出去。然而，最近的一篇综述强调了这项研究的几个重要局限性，这项研究通过包括使用不同年龄的远缘菌株和从内*素模型转向肺部、泌尿道的细菌感染来增强小鼠模型的相关性，还有腹部。其他吸引人的方法包括使用更大的动物模型（如绵羊），至少包括一些形式的支持性治疗，认识到大多数患者不再死于急性失血性反应，而是死于随后的器官衰竭。
新兴疗法
一些大型的III期和IV期临床试验目前正在进行中（图7）。随着支持性重症监护的进展，脓*症的预后有了实质性的改善，目前的试验寻求进一步优化液体、血流动力学和镇静剂的管理。在脓*症早期减少体液级联反应的策略失败后，免疫调节研究的重点已转向在免疫麻痹后期增强免疫功能。
由于认识到多器官衰竭是脓*症临床负担的主要原因，早期研究越来越集中于增强内皮和上皮屏障功能、生物能学和积极的炎症缓解途径的策略。一种很有前途的方法是使用基于细胞的疗法，如同种异体间充质干细胞或基质细胞，它们具有强大的免疫调节、抗菌、生物能量和屏障增强作用。这些细胞目前正在ARDSII期试验和加拿大脓*症I期试验（NCT）中进行试验。
随着科学的发展，我们很可能会开发出新的治疗策略来优化宿主对感染的反应。同时，我们必须加倍努力，更有效地部署经证实的感染预防措施，包括获得安全饮用水和卫生设施、公共卫生系统监测和推广、病媒控制和疫苗接种。
指南和脓*症新定义
SSC成立于年，是由重症监护医学会和欧洲重症监护医学学会合作成立的。SSC于年发布了第一份指南。这些指南对诊断、抗生素、液体和血管血管活性药物复苏、机械通气、镇静和使用活化蛋白C（Fig6）提出了分级建议。批评人士指出，SSC90%的初始资金来自礼来，而抗生素和fluids等传统疗法的评级低于活化蛋白C。年，SSC开始根据他们的指南发布高度有效的质量指标（脓*症集束化治疗），其中包括EGDT方法的许多组成部分，包括脓*症休克时中心静脉血氧饱和度的测量。自那以后，SSC放弃了行业支持，并定期更新其指南，最近一次是在年。在研究出版后，SSC于年4月发布了其指南的简要更新，与EGDT相比，它对实现特定的血流动力学目标的重视程度较低。
年2月，重症监护医学会和欧洲重症监护医学会发布了新的脓*症定义和临床标准。在先前的共识定义迭代的基础上，新的脓*症-3定义消除了SIRS类别，并更加强调了器官功能障碍的评分。此外，一个新的临床脓*症筛查工具被提出，以确定病人的脓*症以外的ICU。在已建立的数据集上使用logistic回归进行开发，称为quickSOFA，该评分仍有待于在不同临床环境下的前瞻性验证。如果以下两项中有两项是呼吸频率22，格拉斯哥昏迷评分15，收缩压mmHg，则筛查为阳性。
值得注意的是，脓*症-3中新定义的脓*症和脓*症性休克综合征仍然是广泛的分类，并没有根据病理生理机制将患者分开。这套修订后的诊断标准是否能改善临床试验设计或改善患者的临床治疗仍有待确定。
未来研究的问题
?在感染性休克早期，液体和血管血管活性药物复苏的最佳策略是什么？
?脓*症患者肺保护性通气是否能减少急性呼吸窘迫综合征的发生？
?减少新治疗的急性肾损伤患者的发病率？
?使用遗传和其他方法，开发一种快速、廉价和特殊的微生物学试验，以确定致病病原体？
?在耐药病原体日益普遍的时代，我们是否应该开发新的有效和安全的抗生素？
?脓*症中的微生物组如何变化，如何在治疗上利用这一变化？
?脓*症患者的长期生理、认知和心理社会变化是什么？我们能否开发有效的康复技术？
?我们能否提高脓*症临床前模型预测疗效的能力？
?我们是否可以开发一系列治疗点生物标记物，将脓*症患者分为病理生理类别？这将提高我们对生物学的理解，并可能加强临床试验设计
?最近发布的脓*症定义和临床标准将如何影响其临床检测、治疗和研究
结论
对脓*症的影响、发病机制和治疗的研究在各个层次的分析中产生了重要的新见解。脓*症在全世界仍然是一个常见且致命的问题。这是一个复杂和动态的过程，尽管许多治疗方法在临床试验中失败，但随着支持性治疗的重大改进，脓*症的预后已大为改善，包括迅速识别脓*症和有效的抗生素治疗，早期感染性休克的液体复苏，肺保护性通气，为减少院内感染，加强输液和输液产品的合理使用，有利于提高输液质量。针对器官功能障碍的新的治疗途径为脓*症治疗带来了新的希望，但深思熟虑的临床前方法是必不可少的。此外，为了减少异质性，提高新治疗策略治疗效果的前景，临床和生物学标准的选择和脓*症表型在临床试验方面的应用还需要改进。
---BMJMay23;:i.doi:10.1/bmj.i.
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