作者：候静路越张德凯（哈尔滨医院消化内科）
导读肝脏是人体最大的免疫器官之一，能够分解代谢体内*性物质并且阻止细菌代谢产物进入人体循环。肠道菌群在人体新陈代谢及生理机能中发挥重要的作用，而肠道菌群失调可以产生相关*素物质并通过薄弱的肠道屏障进入肠肝循环中，从而加重肝脏疾病的进展，引起的疾病又称之为“生态失调”。
一、肠道菌群失调与肝病发生的机制不同性质的肝脏疾病可以由不同原因引起，但是由肝脏轻度病变演变为肝硬化，甚至原发性肝癌的病理机制是相似的。目前，许多专家致力于研究肝脏病变的相关分子模式机制，并且与肠道菌群相联系，探究肠道菌群对肝脏疾病进展的影响。
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肠道菌群与ALD
ALD由于长期大量饮酒，病情发展到一定程度导致肝损伤。与患者的饮酒方式、性别、遗传因素、营养状况及是否合并肝脏基础疾病有密切关系。酒精进入人体后，胃肠道分解吸收酒精，胃肠道中代谢产物发生改变，从而使微生物的营养来源发生改变，进一步导致肠道菌群比例失调。
相关研究证实ALD发病机制与酒精诱发肠道菌群改变从而引起肝脏炎症变化密切相关。在大量饮酒的人体中，存在大量潜在致病菌如粪球菌、普氏菌科、肠杆菌、韦荣氏球菌及链球菌，可以产生大量内*素。丁酸盐、戊酸盐和丙酸盐等短链脂肪酸是肠上皮细胞的能量来源，是肠道黏膜屏障的免疫耐受功能组成部分。试验发现大量饮酒且无肝脏疾病的人群与患有肝脏纤维化的人群肠道中均存在肠道粪球菌和普拉梭菌比例下降的现象，而这2种菌群都可以通过产生丁酸盐来维持肠道完整性，这说明大量饮酒可以通过肠道菌群改变破坏肠道黏膜屏障，增加肠道渗透性。另一方面循环血液中乙醇氧化产生乙醛，使大量饮酒者肠细胞之间紧密连接蛋白例如闭合蛋白和紧密连接蛋白ZO-1破坏，同时导致肠道黏膜屏障损伤。大量饮酒患者产生肠道细菌病原体相关分子模式如脂多糖（LPS）通过受损肠道黏膜屏障进入外周循环，通过门静脉血液到达肝脏组织，与Toll样受体（TLR）4同受体CD14和MD-2在LPS结合蛋白（LBP）作用下结合，激活肝脏巨噬细胞，促进肝脏炎症反应，进而发生ALD。TLR4基因功能性突变C3H/HeJ小鼠具有细菌内*素缺陷反应，使得TNFα表达降低从而阻止了酒精性肝炎的进展。在LBP和CD14缺陷的小鼠中也表现出对酒精诱发肝脏炎症损伤的抑制作用，而人类CD14转基因小鼠则表现出对LPS的高度敏感性，表明TLR4、CD14和LBP对酒精诱发肝损伤有至关重要的作用。
在正常肝脏中，肝巨噬细胞对肠道内*素具有一定的耐受性，但是在酒精诱导的肝脏炎症的发病机制中，肝巨噬细胞被大量激活。
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肠道菌群与NAFLD
NAFLD包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝硬化，大多患有糖尿病、高脂血症、高血压及肥胖等疾病。在同样给予高脂饮食的情况下，无菌小鼠体质量增加量明显少于普通小鼠体质量增加量，而将普通小鼠肠道中的微生物移植到无菌小鼠后，无菌小鼠的体质量会明显增加，同时将肥胖型小鼠粪便及非肥胖型小鼠粪便分别移植到无菌小鼠后，移植肥胖型小鼠粪便组的无菌小鼠体质量显著增加。这些研究表明肠道微生物菌群如厚壁杆菌群、普雷沃氏菌、卟啉单胞菌等能够促进机体肥胖并产生相关并发症，同时肥胖小鼠肠道中微生物菌群具有更高的吸收能量的能力。现在诸多研究表明肠道微生物菌群可以通过炎症反应、短链脂肪酸代谢及胆汁酸代谢等途径影响NAFLD进展。
细菌和病*相关病原分子模式结合TLR、NOD样受体及C型凝集素受体诱导激活相关免疫信号通路产生炎症因子。在蛋氨酸-胆碱缺乏饮食和高脂饮食小鼠中发现大量LPS进入到门静脉循环，在LBP作用下，促进LPS与CD14受体结合，形成LPS-LBP-CD14复合物途径，激活肝脏巨噬细胞表面TLR4受体，导致肝脏TNF分泌增加，产生严重的肝脏炎症损伤和肝脂肪变性。同时在蛋氨酸－胆碱缺乏饮食小鼠实验中，NAFLD诱导产生IL-1β分泌，加重肝脏炎症及纤维化。胆汁酸在脂质代谢中起到重要作用。肠道中微生物酶能够将初级胆汁酸转化为结合胆汁酸，促进脂肪消化和吸收。胆汁酸在肠道中与核受体法尼酯衍生物受体结合，激活成纤维细胞生长因子15，而成纤维细胞生长因子15能够抑制肝脏胆固醇7α-羟化酶的表达，使得胆固醇减少，减少脂肪在肝脏中的积累，有助于肝再生。
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肠道菌群与慢性急性肝损伤
慢性急性肝损伤是指在肝硬化患者中出现2个及以上多个器官损伤，其预后差，病死率高。一旦患者体内感染产生较高水平的内*素，30d便将出现包括肝脏在内的多个器官衰竭。相关研究证明慢性急性肝损伤疾病中肠道生态菌群失调和患者病死率有一定关系。通过粪便微生物分析发现革兰阴性细菌越多，患者体内发生内*素血症的可能性就越大，而这些内*素含量越高的患者与肝脏轻度改变患者相比不良肝硬化比例明显减低。
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肠道菌群与肝癌
目前研究表明慢性肝脏疾病是通过革兰阴性细菌的细胞壁成分LPS结合TLR4激活炎症途径，促进肝脏炎症纤维化、再生并激活抗凋亡信号，促进疾病向HCC进展。通过减少胆汁酸分泌，破坏菌群稳定性，增加炎症因子表达以及提高肠道血管通透性等方式破坏免疫系统导致肠道黏膜屏障受损，同时肠道菌群失调后可以释放脱氧胆酸等促癌物质加快癌症进展。相关研究指出随着肝硬化患者病情进展，患者体内肠杆菌以及来自口腔的韦荣球菌和链球菌比例逐渐增加，同时肠道中螺旋菌比例下降。应用益生菌调整肠道菌群；抗生素抑制或杀死病原菌，减少LPS等炎症代谢产物；抗肿瘤药物抑制消化道微生物群促癌代谢物的产生，同时改善肠道屏障可以中断促癌信号传导途径，延缓原发性肝癌的进展。
既往大量研究证实肠道菌群与肝脏疾病向肝癌方向的进展有极大关系。但是，大部分肠道菌群研究局限于动物模型及粪便微生物样本，并且晚期肝病患者长期服用抗生素、乳果糖等药物，上消化道细菌过度生长等因素并不能明确指出在人体中向肝癌方向进展时相关肠道菌群的变化规律。
二、肠道菌群与肝脏疾病相关并发症当肝脏疾病进展到一定程度会诱发出相关并发症如肝性脑病、自发性腹膜炎及感染性休克等。肠道菌群失调在肝脏疾病并发症中起到了推动作用。
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肠道菌群与肝性脑病
肝性脑病是肝硬化常见并发症，临床上以精神障碍的发展及认知能力的变化分为前驱期、昏迷前期、昏睡期、昏迷期。肝性脑病的发病机制为肠道细菌产生尿素酶催化尿氨酸生成血氨。最近一项研究显示在无菌条件下且无合并脑性疾病的肝硬化小鼠通常会产生全身炎症和高氨血症，表明肠道细菌在肝性脑病中的重要作用。在肝性脑病患者中存在卟啉单胞菌科和肠杆菌科等细菌产生大量炎症物质（包括内*素、IL和TNF），引起全身炎症反应，与肝性脑病进展相关。微生物群在肠道黏膜组织中通过潜在相互作用影响肝性脑病进展，进一步导致细菌的肠易位，引起自发性腹膜炎和败血症。
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肠道菌群与自发性腹膜炎
肠道微生物菌群与自发性腹膜炎有着密切的关系。自发性腹膜炎发病机制以一次菌血症过后致病菌在腹水定居假说为主。大约70%的肝脏循环来自门静脉，使得健康人群的肝脏不断暴露于肠道细菌。细菌从肠道易位至肠系膜淋巴结是正常生理学的一部分，而在肝硬化患者表现出病理细菌易位。年的一篇相关文献表明革兰阴性肠杆菌群是肝硬化患者中最常见的微生物，也是在腹水中最常见的易位细菌之一。最近一项研究显示肝硬化合并腹水患者体内有丰富的梭形杆菌及相关蓝藻门菌，可使得血清中含有大量的LPS结合蛋白，从而表明了细菌在肝脏疾病进展中的重要影响。小肠细菌过度生长是导致肝硬化患者细菌移位的主要因素，尤其在空肠中存在大量的结肠细菌。相关研究显示失代偿期肝硬化患者小肠运输时间与代偿期肝硬化患者相比明显延长，自发性腹膜炎患者与代偿期肝硬化患者相比小肠运输时间同样明显延长，且小肠运输时间与肝硬化严重程度呈正相关。肝硬化患者存在营养不良、低蛋白血症症状，肠道黏膜屏障受损，为细菌侵入提供条件。肝硬化患者网状内皮系统功能下降，非特异性体液免疫和细胞免疫异常，一旦体内微生物通过肠系膜淋巴结入血，也就意味着局部与全身免疫系统功能受损，加快了自发性腹膜炎的病程进展。
三、总结肝脏疾病在进展过程中与肠道菌群存在密切关系。“肠－肝轴”理论开创了治疗肝脏疾病的新思路。年《Nature》上的一篇文章将肝脏疾病患者肠道微生物组织代谢变化作为肝硬化相关疾病的研究背景，表明有效的干预肠道菌群失衡有利于延缓或阻止肝病的发生发展。由于“肠-肝轴”的发病机制尚未明确，临床上主要应用抗菌药物和益生菌调节肠道稳态，保护肠道屏障，修复肠道功能，抑制肝脏疾病进展，并且在一些疾病治疗过程中取得一定的效果。在今后研究中如果能够明确“肠-肝轴”病理生理机制，阻断肠道菌群及代谢产物的传导通路，可有效控制肠道菌群紊乱所致的肝脏疾病，从而为肝脏疾病的治疗提供新方向和作用靶点。
来源:候静,路越,张德凯.肠道菌群失调与肝脏疾病的关系[J].临床肝胆病杂志,,34(5):-.
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