近年，关于治疗癌症最热门的话题非生物疗法(包括基因治疗、细胞治疗、免疫治疗等）莫属。为什么癌症生物疗法如此火热呢？笔者认为主要基于三点：第一，近年癌症高发，大家谈癌色变，自然更关心抗癌话题了；第二，传统的肿瘤治疗方法，包括手术、放疗、药物化疗和靶向治疗，都难以再提高肿瘤患者的五年生存率了；第三，肿瘤特异性T细胞用于肿瘤治疗效果已经获得临床证明，被人们寄予极高的希望。
那么究竟生物疗法是什么呢？本文试图从细胞基因学说发展史、细胞基因治疗发展史和研究方向及现状等对癌症生物疗法进行一个全面阐述，而重点则放在于本人专业研究领域免疫细胞基因治疗肿瘤方面。
本文读者对象主要是广大人民群众、医务工作者、医学院或卫生学校学生和初级研究人员。
一、什么是生物疗法？
癌症（恶性肿瘤）的生物疗法是随着人体免疫学、分子生物学、干细胞、免疫细胞与基因工程技术发展而出现的新方法，被视为是继手术、放疗、化疗和靶向治疗之后第五种治疗模式，生物疗法的基础是免疫学，免疫学的基础是细胞和基因，人体的免疫功能与肿瘤的发生、发展有着密切的关系。肿瘤的发生和发展主要是由于宿主防御系统对癌细胞失去调节和控制，导致机体和肿瘤之间失去抗衡所致。因此，如何调动机体固有的免疫功能去抵御、杀伤并最终彻底消灭癌细胞是近年研究热点。
癌症的生物疗法就是通过补充或者刺激体内自身的生物反应调节物质去调动、完善和增强患者免疫机能，以便消除肿瘤细胞并防止其复发和转移。肿瘤生物疗法包括：细胞基因治疗、细胞因子抗肿瘤治疗、生物性靶向治疗（细胞免疫疗法）、抗肿瘤免疫疫苗治疗、单克隆抗体及其他生物制剂治疗。
癌症的生物疗法临床试验卓有成效，具有良好的应用前景，是目前为止最有希望攻破癌症最后堡垒的革命性科技。
二、癌症治疗的几个里程碑
1.外科手术
手术是治疗癌症第一种可用的方法。年，美国科学家伊弗雷姆·麦克道尔在没有用麻醉的情况下切除了一个卵巢肿瘤，并且提供了肿瘤肿物可通过手术治愈的证据。第一次公开用麻醉（年由约翰·科林斯·沃伦在《杂志》报告）和年约瑟夫·利斯特引入抗菌术为19世纪和20世纪早期癌症治疗的大量外科首次（操作）铺平了道路。这些具有创新性的外科医师显示了任何被癌症累及的器官均可通过手术处理。
对癌症外科最深远的影响发生于年，美国知名外科医生威廉·霍尔斯特德引入了乳房根治术治疗乳腺癌。霍尔斯特德将其手术建立在如下假设的基础上：乳腺癌以一种离心方式从原发肿瘤向邻近结构扩散。他建议整块切除所有周围组织以清除所有癌细胞，如果肱骨头受累也切除。整块切除术被称为“癌症手术”，被应用于切除所有其他癌症。
2.放疗
放疗的时代始于年，德国物理学家伦琴发现了X线，年因法国著名的物理学家皮埃尔和玛丽·居里发现镭，加速了放疗治疗的进程。年，有人显示通过分次放疗可治愈头颈癌，这是该领域的一个里程碑。现代放疗始于年钴远程治疗的引入。
自此以后，在计算机（技术）进步的辅助下，该领域受到技术进步的推动，这些技术可以让治疗放射医师将射束能量精确地投送至肿瘤，并且保留放射射束途径上的正常组织。与外科一样，放疗已变得更有效而并发症较少，并且可与其他治疗联合使用。统计表明，所有癌症仅约1/3可通过单纯或联合使用外和放疗这两种治疗方法而被治愈。
3.化疗
科学史上罕见的德国奇才、有机化学家、物理学家、组织学家、免疫学家和药物学家保罗·埃利希在19世纪末第一个研发出可治愈癌症的化学药物，并创造了“化疗”这个词。
20世纪70年代，顺铂和阿霉素应用于临床，使化疗从姑息性向根治性目标迈进。到了20世纪90年代，紫杉类和喜树碱类等多种有效化疗药物和激素治疗的可用应用于临床、早期诊断工具的改进以及智能设计的临床试验，乳腺癌所致死亡率开始下降，这一趋势一直持续至今。
乳腺癌辅助治疗的成功转而允许在其他主要癌症（例如结直肠癌）的术后治疗中使用药物。作为早期诊断、预防和辅助治疗的结果，在过去40年中结直肠癌所致死亡率下降了40%。但由于在化疗的同时严重损伤了患者的免疫系统，使患者的生存质量降低，因此化学治疗的效果与必要性在学术上得到很多争议。
4.靶向治疗
单一的放化疗的方法像是“蒙着眼睛打靶”，命中率低。抗肿瘤药物的进展包括靶向药物的出现，则大大提高了治疗的精确度及有效性。靶向治疗的前提是要找到正确靶点，一旦明确了致癌的分子靶点，人体内的癌细胞就好像是带有标志的目标，更容易被狙击手找到，一枪毙命。
靶向治疗是指“在分子水平上，针对已经明确的致癌靶点（分子靶标），通过药物或者其他手段，干扰阻断肿瘤的发生、生长和扩散。”依据作用方式，它可以分为以下几种类型：激素疗法，抑制或杀灭激素敏感的肿瘤细胞；信号传导通路抑制剂；基因表达调节，修饰参与基因表达的蛋白；细胞凋亡诱导剂，诱导癌细胞凋亡；血管生成抑制剂，抑制肿瘤细胞新生血管生成；作用于免疫检查点的靶向治疗，触发或增强免疫系统来抑制肿瘤；传递*素分子，单抗与靶细胞结合时释放*素分子；肿瘤疫苗，增强自身免疫系统的自然防御能力；基因治疗，通过载体将遗传物质导入活体细胞内进行治疗。
年开始的人类基因组测序对医学所有方面均有深远影响。癌症患者或怀疑癌症危险升高的患者进行常规基因测序，以及进行癌前病变组织与恶性组织的比较，检查出来的异常将成为相对简单的药物治疗靶点。
-年吉非替尼、厄洛替尼和贝伐珠单抗依次被批准用于非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向治疗。
癌症治疗的另一个典范性改变发生于年，当时德鲁克尔等显示了一种靶向作用于慢性髓性白血病独特分子异常的药物（伊马替尼）的有效性。这项研究提供如下原理论证：靶向作用于一些癌症独特的特异性分子异常的治疗可将癌症转变为可治疗的慢性疾病。
年以后，化疗已变为靶向治疗，并且随着最近一些非常难以治疗的肿瘤（例如黑色素瘤和肺癌）的治疗取得了成功，寻找抑制独特分子靶点的药物（研究）在文献中占主要地位。
4.生物疗法
年RobertHeubner和GeorgeTodaro提出癌基因假说。从此癌症生物治疗随基因学说进入飞速发展期。
年洛克菲大学的Steinman和Cohn首先从小鼠的脾脏中分离出树突状细胞，由此自体免疫细胞治疗技术开始发展。
年首批约50个人原癌基因被发现(src).白介素-2被发现。生物治疗癌症开始走向临床。
年基因治疗、自体免疫疗法和重组抗体用于抗癌的临床研究。年科学家公布首个成功的抗肿瘤疫苗研究结果。自体细胞免疫治疗技术在临床上有了突破性发展。
年FDA批准了Dendreon的前列腺癌疫苗Provenge(sipuleucel-T)的上市申请，成为第一支通过FDA批准的DC疫苗，也是近20年以来肿瘤生物治疗领域的重大突破。
年，明确了靶向PD-1/PD-L1通路在肺癌中的临床活性，紫杉醇联合卡铂被FDA批准用于NSCLC的治疗
由于肿瘤生物治疗针对性广，不会带来人体免疫系统的损伤，相反会增强或重建人体免疫系统，复合科学家们一直最求的绿色抗癌思想，成为未来癌症治疗的一种主流趋势。
按照IMS医疗信息研究所的数据，全球抗肿瘤领域总共有个中晚期临床实验，其中25-30%是免疫疗法。目前免疫疗法进展最快的有免疫检测点（如PD-1、PD-L1）抑制剂，主要用于治疗实体肿瘤，和过继T细胞疗法（包括CAR-T和TCR）主要治疗血液肿瘤。
三、生物疗法之基础－细胞、基因学说及其治疗发展史
年，英国物理学家罗伯特.胡克首先发现细胞。
十九世纪三十年代，以德国植物学家施莱登和动物学家施旺为代表的科学家提出细胞学说。
年，德国病理学家提出所有细胞都源于先前存在的细胞，细胞通过分裂产生新细胞的观点，至此细胞学说才全部形成。
年，奥地利学者G.J.孟德尔在他的豌豆杂交实验论文中，用A、B等大写字母代表显性性状，用a、b等小写字母代表隐性性状，这些符号在形式上正是代表基因，而且沿用至今。
年，Miescher从脓细胞的细胞核中分离出核酸（nucleicacid，包括DNA和RNA—），揭开了人类研究DNA的序幕。
年纽约一名外科医生WilliamColey用细菌来治疗肿瘤的试验，开创了免疫细胞治疗的先河。
年，丹麦遗传学家W.Johansen在《精密遗传学原理》正式提出“基因”的概念。
年，美国遗传学家兼胚胎学家T.H.摩尔根在果蝇中发现基因突变，并于年发现同一染色体的两个基因可以通过染色体交换而分布在两个同源染色体上，指出交换是一种普遍存在的遗传现象。
年，人类第一次证明DNA是遗传物质。
年，DNA双螺旋结构被确定。
基因治疗概念的形成有着非常悠久的历史，最早可以追溯到年，刚好是DNA双螺旋结构发表10年，获诺贝尔生理学或医学奖1年之后，美国分子生物学家、诺贝尔生理学或医学奖获得者乔舒亚.莱德伯格（JoshuaLederberg）提出了基因交换和基因优化的理念。
年，美国分子生物学家乔舒亚.莱德伯格（JoshuaLederberg）提出基因交换和基因优化的理念。
年，美国一名医生试图通过注射含有精氨酸酶的乳头瘤病*治疗一对姐妹精氨酸血症，虽然实验失败了，但开启了细胞基因治疗的先河。
年，美国著名生物学家西奥多.弗里德曼在《科学》（Science）杂志发表了被广泛认为具划时代意义的前瞻性评论，提出了基因治疗用于人类疾病治疗的设想。
年，美国加利福尼亚洛杉矶分校的马丁.克莱因领导的研究组基于钙转的方式，成功把人的免疫球细胞基因导入小鼠的骨髓细胞，用于先天性缺陷的治疗，取得成功。
年，马丁.克莱因在没有获得任何机构批准的情况下对两名危殆患者实施基因治疗，但这次尝试未能成功。
年，美国国立癌症研究院史蒂夫·罗森伯格（SteveRosenberg）团队成功地用高剂量白细胞介素2（IL-2）治愈第一例病人，给肿瘤免疫治疗带来了曙光。
年，NIH的威廉.安德森为4岁女孩阿莎提.德席尔瓦实施重症联合免疫病的细胞基因治疗，安德森首先从德席尔瓦体内提取出白细胞，在体内正行逆转录病*载体将ADA基因插入到白细胞基因组中，然后将这些白细胞重新输回德席尔瓦体内，治疗获得成功。
年，18岁的美国男子杰西.格尔辛格参与宾夕法尼大学基因治疗项目并接受了腺病*载体注射，但4天后格尔辛格因多器官衰竭而死亡，基因治疗大受打击。
年，医院的阿兰.费希尔领导的研究小组利用免疫基因治疗数例重症联合免疫缺陷(SCID-X1)症患者，又称“气泡男孩症”的婴儿恢复了正常的免疫功能，之后9年时间成功地为9名儿童作了治疗，取得了基因治疗临床试验开展以来最大的成功。然而其中1名患者却得了白血病。
年，美国FDA宣布暂时中止所有转录病*来做基因改造血液干细胞的临床实验。但随后，迫于各界压力，又允许基因治疗临床实验继续进行。
年4月29日，美国药物管理局（FDA）批准由美国Dendreon公司生产的Provenge（sipuleucel-T）用于治疗特定晚期前列腺癌患者,这是一种自体细胞免疫疗法，也就是DC细胞疗法。
年，美国宾夕法尼亚大学CarlH.June教授团队用CAR-T疗法治疗1例慢性淋巴细胞白血病患者获得突破。
年，荷兰UniQure公司的Glybera获得欧盟通过，这个项目采用腺相关病*作为载体，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病，Ｇlybera获批上市开启了基因治疗新时代。
年，六岁的艾米丽·怀特海德（EmilyWhitehead）是全球第一位接受试验性细胞基因改造CAR-T疗法的白血病儿童患者，在她生命垂危之际，医院接受了宾夕法尼亚大学团队的CAR-T临床试验。而现在她不仅完全达到了临床治愈，现在已经茁壮成长到12岁了，６年过去了也没有复发，而艾米丽所接受的就是诺华的CTL疗法方案。
年7月，FDA授予诺华公司开发的个性化CAR-T癌症疗法CTL突破性药物认证，并希望借此推动这种疗法的研究。据了解，CAR-T整个疗程要持续3个星期左右，其中细胞“提取-修饰-扩增”需要约2个星期，花费时间较长。
年，美国FDA授予美国圣地亚哥医药公司Celladon针对 心衰的基因治疗药物Mydicar“突破性疗法”的地位，这也是FDA首次认定的基因疗法。
年，葛兰素史克GSK公司的基因疗法Strimvelis获欧盟批准上市，成为世界上第一个获批上市的针对儿童重症联合免疫缺陷病进行基因修复治疗的生物疗法。
年8月30日，美国药物管理局(FDA)宣布批准了全美第一个细胞基因治疗方法，来自于瑞士医药巨头诺华Novartis，的CAR-T疗法Kymriah。这一疗法主要用于血液系统肿瘤，具有精准靶向、杀伤性和活跃性持久的特点，也被称为“定向巡航生物导弹”。宾夕法尼亚大学研发CAR-T治疗法团队的负责人卡尔博士将这种改造后的T细胞称为“连环杀手”——仅仅一个改造后的T细胞就可以杀死10万个癌细胞。
年9月４日，就在Kymriah获批不到一周，FDA暂停了另一家法国生物制药公司Cellectis正在进行的CAR-T临床试验，原因是该公司的试验中出现了首例死亡病例，据Cellectis透露，一位78岁的男性病人罹患“急性浆细胞样树突状细胞瘤”（BPDCN），这是一种罕见的恶性淋巴瘤，对放化疗均不敏感，该病人只注射了一种药，就在治疗8天后因致命反应而死亡。据悉，FDA还同时叫停了该公司另一CAR-T治疗白血病的I期试验，原因是因为其隐瞒了治疗死亡病例。
年10月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Kite制药Yescarta（axicabtageneciloleucel，KTE-C10）——细胞基因治疗，用于治疗其他疗法无效或既往至少接受过2种方案治疗后复发的特定类型的成人大B细胞淋巴瘤患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、转化型滤泡性淋巴瘤、原发纵隔B细胞淋巴瘤，不适用于原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗。Yescarta是首款被批准用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）的基因疗法。FDA连续批准两款CAR-T疗法上市，无疑为广大难治性癌症患者带来了光明。
四、肿瘤生物疗法概述
20世纪中、下叶，科学家们相继发现了不少直接与癌症发生相关的“癌基因”与“抑癌基因”，为人类逐一揭开癌症发生、发展之谜及癌症的防治开辟了崭新的途径。有人把肿瘤抑癌基因P53和P16比作高速公路上行驶车辆的“杀车”，把癌基因MDMa和CyclineD(细胞周期素)比作行驶车辆的“油门和加速器”。它们共同维持正常的职能可保持高速公路行驶车辆的安全，任何一方失灵都将会带来事故和灾难。许多癌症的发生是由于癌基因的激活而过度表达，或是抑癌基因表达受抑制、突变、丢失、失活所造成。癌相关基因按功能可以分为原癌基因、抑癌基因以及脱氧核糖核酸(DNA)损伤和修复相关基因三大类。肿瘤癌基因与抑癌基因功能的研究，为进一步揭示肿瘤的发生、浸润和转移机制，提供了新的思路。
肿瘤细胞、基因治疗已逐渐从理论走向实践，成为恶性肿瘤治疗的一个重要组成部分。当前癌细胞、基因疗法大致分为4类：
1.生物免疫（细胞、基因）治疗（注：本文研究的重点）
肿瘤能在体内迅速增生与扩散而不被免疫监视系统清除，其原因是肿瘤细胞存在着众多免疫逃逸机制，逃避免疫系统识别和攻击。肿瘤免疫细胞基因治疗是通过激活机体免疫细胞发挥抗肿瘤效应，主要包括三类：①通过增强肿瘤细胞表面肿瘤相关抗原、MHC分子或共剌激分子的表达而提高肿瘤的免疫原性，即抗体疗法(Antibodytherapies)；②基于细胞的疗法(Cell-basedtherapies)，把细胞基因转染肿瘤细胞或淋巴细胞等以增强机体的特异性和/或非特异性抗肿瘤免疫反应；③细胞因子疗法(Cytokinetherapies)，通过反义细胞基因治疗阻止免疫抑制因子的产生。目前全球有大约2/3的免疫细胞、基因治疗临床试验方案是针对各种恶性肿瘤的。
细胞免疫治疗疗法，是采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到人体来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞，打破免疫耐受，激活和增强机体的免疫能力，兼顾治疗和保健的双重功效。细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法、树突状细胞（DC）疗法、API生物免疫治疗、DC+CIK细胞疗法、自然杀伤细胞（NK）疗法、DC-T细胞疗法、CTL、CAR-T、TCR-T等。
其中，CAR-T（T细胞嵌合抗原受体）和T细胞抗原受体TCR-T，作为目前两种主流的免疫细胞治疗方案，在全球范围内吸引了包括研究机构、医生、患者、投资人的大量
是利用转基因方法将哺乳动物不含有的药物酶基因转入肿瘤细胞内，通过基因介导的酶—前药物治疗系统将对人体无*性的药物，转变为对肿瘤细胞有*害的药物，造成对肿瘤细胞的直接杀伤，并有一定的旁杀效应使自杀基因疗法更具高效，从而降低肿瘤的负荷。如大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶基因能将无*性药物5-氟胞嘧啶代谢成*性产物5-氟尿嘧啶(5-Fu)使肿瘤细胞DNA不能复制而死亡，达到靶向性治疗，而无全身或局部*性反应。
3.抑癌基因治疗
用反义核酸技术，使其与相应的信使核糖核酸(mRNA)互补结合以封闭致癌基因或突变的抑癌基因的表达，从而使肿瘤细胞的恶性表型逆转。在肿瘤抑制基因治疗中用的最多的是P53基因，目前我国已有一种用腺病*载体介导的P53基因治疗头颈部鳞状细胞癌的方案进入Ⅲ期临床实验阶段。
癌基因和抑癌基因在控制恶性肿瘤的发生发展的同时，也参与重要的生理活动，如何才能适度干扰这些癌症相关的基因信号是巨大的挑战。近年出现的肿瘤干细胞假说为恶性肿瘤的发生、发展和转移机制提供了新的认识。无疑癌症基因治疗是21世纪的肿瘤研究重点，临床应用将有新的进展，将为广大肿瘤患者将带来福音。
4.癌症诱导分化和调亡疗法
(1).什么是细胞分化和调亡？
细胞周期调控、信号传导和细胞凋亡是现代生命科学基础研究的三大基石，也是肿瘤研究中的热门课题。人体在胚胎发育过程中，由相同的原始幼稚细胞走向各自结构不同，功能特异的细胞，这一过程称为“细胞分化”。肺癌的早期症状，凋亡是机体胚胎发育和组织更新过程中清除累赘细胞和维持正常体细胞稳定的重要保护机制之一，其典型的例子是蝌蚪演变为青蛙的过程中蝌蚪的尾巴通过凋亡而消失。细胞凋亡障碍与肿瘤发生发展密切相关。如人体受到诸如化学致癌物、某些病*或放射线等刺激，幼稚细胞分化受阻，出现不断分裂不成熟的或“不分化”的细胞，或者使正常细胞出现“反分化”，即由正常细胞逆转为不正常的恶性细胞，这就是癌的形成过程。
细胞死亡是细胞生命活动的重要过程。细胞死亡有两种形式：即坏死和凋亡。坏死是由于某些病理因素造成细胞被动死亡。凋亡不同于坏死，凋亡(Apoptosis)一词源于希腊语，原意指花瓣或树叶的自然脱落。它是一种生理性、主动性细胞的“自觉地自杀行为”，犹如秋天片片树叶的“凋落”。由于这些细胞死得有规律，似乎是按编好了的“程序”进行的，所以又称“程序性细胞死亡”。凋亡具有十分重要的生物学意义，正常组织的细胞处于不断增殖和不断凋亡的动态平衡状态，一旦细胞凋亡调节紊乱，二者失衡，则可能发生肿瘤。凋亡是由基因所调控，调控凋亡的基因有二类：一类是抑制凋亡；一类是启动或促进凋亡。现已证明，肿瘤形成是由于细胞抑癌基因(如P53基因等)突变阻止凋亡进程，使应该令细胞死亡的“程序”封闭了，细胞得以无限制地生长和分裂，获得“永生不死”的细胞。
(2)何谓癌症诱导分化和调亡疗法？
研究证实应用诱导分化剂可使不成熟的恶性细胞逆转，向正常细胞分化“改恶从善”。现已知道，一些细胞*抗肿瘤药物、维生素D3及其同类物、维生素A及其同类物、亚乙基二乙酰胺、丁酸钠、环腺苷酸等可诱导癌细胞分化、凋亡。如用维甲酸、三氧化二砷(As2O3)能诱发白血病细胞向正常成熟细胞方向发展，甚至成为终未分化的细胞。并能诱发白血病细胞调亡。研究证实全反式维甲酸和三氧化二砷在分化治疗、诱导凋亡急性早幼粒白血病的过程中，对白血病致病基因的蛋白产物起到了靶向治疗的作用，从而可以有的放矢地调变白血病致病基因蛋白或者使之降解，遏制肿瘤增长，已成为诱导分化疗法和诱导凋亡疗法治疗肿瘤的典范，这是分子靶向治疗的标志性成果。又如亚乙基二乙酰胺对某些恶性肿瘤细胞有一定的“驯化作用”。
诱导分化剂的疗效是肯定的，但目前尚存在容易复发和产生耐药性的问题。相信科学家们能找到更有效，对机体极少*性的癌细胞分化诱导剂。今后对诱导分化和调亡疗法方面的深入研究，必将有助于肿瘤发病机理的进一步阐明，并将为肿瘤治疗提供新思路和新方法。使这一独特的新疗法将在人类战胜癌症中发挥出巨大的作用。
五、生物免疫治疗历史、现状及方向
肿瘤免疫疗法近几年发展迅猛。从先天免疫到适应性免疫，从免疫检查点到共刺激分子，从T细胞到巨噬细胞，从单抗到细胞治疗、疫苗、小分子，各种新靶点和药物形式层出不穷。据美国制药协会统计，年全球正在开展临床研究的肿瘤免疫药物达到个，其中免疫检查点抑制剂45个、治疗疫苗96个、CART细胞疗法21个、溶瘤病*14个，以及双特异单抗等其他药物72个（1）。这些药物及其联用的临床研究超过千项，美国免疫疗法临床研究已经如此拥挤，以至于病人不够用。
过去数十年，经过几代科学家前赴后继的实验研究与医学界的临床试验，免疫细胞、基因治疗经过了几代的发展，最早的是淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK，第一代），第二代是细胞因子诱导的杀伤性细胞（CIK），第三代是肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL），第四代是抗原特异性的细胞*性T淋巴细胞（CTL,），第五代是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）。目前国内生物企业主要做的是CIK细胞和没有抗原负载的DC-CIK,是美国二十年前已经淘汰的技术。另外DC细胞国内外都有做，T细胞主要是美国在做，国内有人跟踪，目前最火热也是最有效果的非CAR-T和TCR-T治疗莫属。
上世纪六、七十年代，免疫学研究已经发现淋巴细胞可以清除肿瘤细胞，80年代中期NIH/NCISteveRosenberg发现白介素2IL-2可以体外扩增肿瘤患者的外周血淋巴细胞，有些患者回输后有治疗效果，这是最早的细胞治疗技术，叫LAK细胞。但LAK推广应用后发现效果没有最初研究时的临床应用那么好，所以真正用于临床治疗案例不多。
到了上世纪90年代，Rosenberg认为可能患者外周血里面有效的T淋巴细胞少，于是从手术切除的肿瘤组织里分离培养T淋巴细胞用于患者回输，叫TIL肿瘤侵润淋巴细胞，疗效明显好于LAK。并将TIL技术授权给美国LIONBiotech公司进行商业化运作。
90年代中期，Stanford大学的免疫学教授IrvingWeissman实验室发明了CIK方法，用于肿瘤治疗。但推广应用后也发现也没有明确的治疗效果，在年之后美国也不再应用自体CIK细胞用于肿瘤肿瘤了。大家熟知的魏则西事件正是莆田系发酵源头之“医院"用了这种过时的技术，现已被国家卫计委禁止使用。
在进行了多方面探索的基础上，发现了肿瘤浸润淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocyte-TIL，即能在肿瘤部位持续存在而无副作用的一种淋巴细胞）在肿瘤治疗中的作用。于年实施了TNF/肿瘤细胞和IL－2/肿瘤细胞方案，即分别将IL－2基因肿瘤坏死因子（tumornecrosisractor，TNF）基因导入取自患者自身并经培养的肿瘤细胞，再将这些培养后的肿瘤细胞注射至病人臀部，3周后切除注射部位与其引流的淋巴结，在适合条件下培养T细胞，将扩增的T细胞与IL－2合并用于病人，结果5名黑色素瘤病人中1名肿瘤完全消退，2名90%的肿瘤消退，另2人在治疗后9个月死亡。由于携有TNF的TIL可积于肿瘤处，因而TIL的应用提高了对肿瘤的杀伤作用。
美国药物管理局（FDA）于年4月29日批准由美国Dendreon公司生产的Provenge（sipuleucel-T）用于治疗特定晚期前列腺癌患者,这是一种自体细胞免疫疗法，也就是DC细胞疗法。Provenge治疗一个病人开支为9.3万美元，疗法为一个月内三次注射。据统计令罹患晚期前列腺癌的患者的平均存活时间延长了超过4个月，但仍然效果有限，更无法治愈癌症。
至此，生物细胞基因免疫疗法陷入了困境。为什么LAk和CIK都没有明确的肿瘤治疗效果呢？在年后，免疫学研究发现人体内有一种抑制免疫反应的T淋巴细胞叫调节性T细胞Treg，其特征是高表达IL-2的受体CD25.Treg在健康人体内只占T淋巴细胞的0.5%，但在肿瘤患者体内上升十倍到5%，是肿瘤患者免疫系统受到抑制的主要原因。LAK和CIK的培养方法主要是IL-2,会大量繁殖Treg,回输患者后反而抑制免疫作用，起相反作用。
科学家们又经过十几年的研究，当免疫疗法的临床试验开始逐渐显现成效时，这一治疗方法才又再次成为大众
下面将重点介绍下人们希望了解的另外一个肿瘤特异性T细胞用于肿瘤治疗的研究思路是CAR-T/TCR-T技术，CART/TCRT技术就是把识别肿瘤细胞特异靶点的功能基因（源于抗体叫CAR，源于T细胞受体叫TCR）通过geneticengineering方法（相当于体外基因治疗,应用慢病*Lentilvirus，逆转录病*retrovirus获mRNA电转）改造患者的T淋巴细胞，让T细胞能够识别肿瘤细胞，成为肿瘤特异性T细胞用于肿瘤治疗。其中识别CD19靶点的CAR-T可以治愈B淋巴细胞白血病和淋巴瘤。
CAR-T/TCR-T技术的第一篇文章是89年发表的，二十多年后才有明确的临床应用成果。期间CAR-T/TCR-T技术也经历多个关键技术突破，成为体外基因治疗的重要应用。目前研究的重点一是开发更高T细胞感染效率的载体系统及相应的GMP生产工艺，二是研发实体瘤特异性的CAR和TCR，用于构造CART/TCRT.这两点是产业化的前提和目前CART/TCRT专利大战的焦点。
目前，世界各国都在积极开展CAR-T治疗临床实验，主要包括美国、中国、英国、瑞典和日本等，其中，美国宾夕法尼亚大学和美国国家癌症医学研究所（NCI）等机构在国际上率先开展第二代CAR-T细胞技术治疗临床试验。其中，国际制药巨头诺华Novartis最早与宾夕法尼亚大学合作开展CAR-T细胞免疫疗法研究，并于年8月30日被美国药物管理局(FDA)批准上市，成为全美第一个细胞基因治疗方法，即CAR-T疗法Kymriah。美国主要CAR-T和TCR-T研究团队分别把技术license给各大药企：Rosenberg和KITE，CarlJune/UPenn和诺华Novartis，ChengLiu/Eureka和Novartis,DarioCampana/NUS和Sanofi,MSKcancercenter/FredHutchinsoncancercenter/NCI和JunoTherapeutics.还有GSk,Merck,Pfrizer,Celgen等。由中国留学生创业的EUREKA公司的实体瘤胰腺癌CAR-T也license给Novartis进行临床试验。
年,我国科学家进行了世界上首例血友病B的基因治疗临床试验,目已有4名血友病患者接受了基因治疗,治疗后体内IX因子浓度上升,出血症状减轻,取得了安全有效的治疗效果。随后,我国科学家利用胸腺激酶基因治疗恶性脑胶质瘤基因治疗方案获准进入1期临床试验,初步的观察表明,生存期超过1年以上者占55%,其中1例已超过三年半,至今仍未见肿瘤复发。此外,采用血管内皮生长因子基因治疗外周梗塞性下肢血管病基因治疗方案也已获准进入临床试验。
实际上，目前CAR-T细胞治疗技术在国际上基本还处于临床试验阶段，国内更是没有相关的法律规范，也因此没有收费标准，目前只能作为试验，不能收费。CAR-T疗法的发明人CarlJune教授表示：“CAR-T技术年开始做第一次临床实验，年美国FDA通过，只用7年的时间，这样是很快的。”根据各大分析机构预计，基于CAR-T细胞的肿瘤治疗市场空间可能达到0亿美金。
经历几十年的积累，十几年的沉寂与沉淀，从“山穷水尽疑无路”到“柳暗花明又一村”，细胞基因免疫治疗在21世纪的第二个10年，以更稳健的面目重新走上历史舞台：细胞基因治疗研发和临床项目如雨后春笋般涌现，多项细胞基因治疗项目相继在欧美获得批准上市，细胞基因治疗技术改造的细胞免疫（CAR-T）疗法在血液肿瘤及个别实体瘤的治疗中展现了卓尔不群的潜力，T细胞受体治疗技术TCR-T则在实体瘤领域取得不错的治疗效果,TCR-T疗法已经陆续被应用于多种适应症的临床研究：包括是到期、黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、滑液细胞瘤等，如靶向NY-ESO-1–LAGE-1的TCR-T使80%的多发性骨髓瘤晚期患者得到缓解，且副作用小，没有一个患者患有巨噬细胞活化综合征或细胞因子释放综合征,这两种技术在世界范围内引起了研发与投资风暴。毫无疑义，以细胞基因治疗为代表的生物疗法是这个时代最耀眼的明星之一，或许会在未来3~5年厚积薄发，走入寻常医疗机构，惠及大众。
医院都在开展癌症免疫疗法，很多癌症患者也很难不对它动心。但是这种疗法的效率还待带临床研究论证，就现有的资料来看并非对所有患者都有效果。而且其费用还较高，一个疗程就需要3万元左右，有时需要三四个疗程。
截止目前，正在开展的CAR-T临床实验共76项，其中美国48项，中国19项，欧洲7项，日本和澳大利亚各一项。尽管国内部分CAR-T技术还相对落后，研发也较为粗放，但研发广度和深度均为世界前列。
目前国内，在A股，国内药企尚未直接开展CAR-T研究，但是通过并购整合也逐渐开始涉足。
例如年4月，JUNO与药明康德公司联合成立上海药明巨诺生物科技有限公司，主攻CAR-T疗法。年1月，复星医药与全球著名新型癌症治疗生物制药公司美国KitePharma（纳斯达克上市公司）在华成立合资公司复星医药凯特生物科技(中国)有限公司，双方各持合资公司50%股权，合资公司引进Kite公司的CAR-T治疗产品KTE-C19及后续两个产品（KITE-、KITE-）授权许可的优先选择权,进入了癌症Ｔ细胞免疫疗法领域。在新三板，深圳合一康生物在立足传统免疫细胞治疗的基础上也开展了CAR-T治疗的基础研究并取得了一定的进展。
由宾夕法尼亚大学研究员为主要研究班组的中科院深圳先进技术研究院及其CAR-T治疗技术公司宾德生物在免疫细胞治疗研究方面也取得可喜的成果。
在临床研究上，中国亦跻身细胞治疗研究第一梯队。据美国临床试验，截至目前，中国登记开展CAR-T临床研究项目有90项，截至目前，中国获得IND审批的CAR-T产品达到10项，已经在数量上超过欧洲和日本总和，仅次于美国。但总的来看,我国癌症细胞基因治疗产业比美国落后了约4年,正处于成长阶段,绝大部分还处于实验室研究阶段。
人人听而欲试的“神药”PD1/PD-L1基因药物，也属于肿瘤免疫治疗。由于上面CAR-T和TCR-T两种方法都是外源性制备和补充肿瘤特异性T细胞，对于患者体内缺乏肿瘤特异性T细胞的有明确疗效。研究表明，各种肿瘤患者中大概有20%体内还有肿瘤特异性T细胞存在（这也是前面介绍的TIL技术有效的前提），但是数量不足。对于这些患者，药厂开发出保护T细胞的PD-1（PD-L1）单抗，可以提高患者体内肿瘤特异性T细胞的数量，起到治疗作用。大部分人都知道，首个PD-1抑制剂Keytruda（Pembrolizumab），是年9月4日经FDA批准在美国上市。但可能很少人知道，国内一家药企在年12月也申报了临床“重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液（代号：JS）”。Merck的PD-1单抗已经在美国批准上市，BMS的同类产品在日本批准上市。Roche的PD-L1单抗紧追其后。
作为21世纪抗击癌症的新希望，PD-1/PD-L1抑制剂所起的主要作用，就是通过阻断PD1与PD-L1的连接，从而帮助T细胞恢复活性，识别和摧毁癌细胞。从疫学原理上来讲，患者同时给予肿瘤特异性T细胞和PD-1单抗，前者是开源后者是节流，联合应用可以保证患者体内有足够数量的肿瘤特异性T细胞，肿瘤治疗效果是最好的。所以肿瘤治疗的前十大药厂，以前或者是研发生产PD-1类单抗药品如BMS,Merck和Roche/Genetech,或者是研发T细胞类产品如Novartis,GSk,Pfrizer和Sanofi，现在他们两个方向都在做了。
PD-1/PD-L1早在90年代末就被发现了，然而到了今天，PD-1药物虽然已成为肿瘤免疫疗法药物组合的核心，我们对PD-1作用机制的理解仍然是冰山一角。我们说，理解免疫的问题一定要把握“整体、动态和矛盾”三个关键词。其中矛盾尤为重要，免疫的一切都具有阴阳两面性：产生T细胞的胸腺是唯一个从出生就开始衰老的器官，所有的免疫细胞都有刺激和抑制两种，所有信号通路都有正反作用。
PD-1的生理功能简单来说就是免疫刹车。免疫系统发现外来入侵者，启动免疫攻击的同时，为了不误伤自身，同时也启动免疫刹车。因此，T细胞被激活后同时表达PD-1,而攻击性炎症因子INF-r会刺激细胞表达它的受体PD-L1和PD-L2。当PD-1与它的受体结合，就会抑制免疫反应。有些肿瘤细胞在与免疫系统的斗争中，逐渐学会了这一招，通过大量表达PD-L1实现免疫逃逸。而PD-1药物，包括anti-PD-1或者anti-PD-L1单抗，就是通过阻断PD-1与其受体的结合，重新激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。
免疫系统是个极为复杂的动态网路，里面包含无数个开关（switches）、门槛（thresholds）、前馈和反馈回路（feedforwardandfeedbackloops）。让人感叹的是，这么一个看似杂乱无章的系统，正常情况下，对病*和肿瘤细胞杀灭极为准确，具有可预测性。另一方面，少数情况下，一个细微的变化，通过各种回路的放大，可以导致不可预测的翻天覆地的变化。比如，CART可以短时间内导致致命的炎症因子风暴（cytokinestorm）和感染导致败血症（septicshock）等。好的例子是，某些晚期癌症患者，只要一次PD-1药物的使用，几个星期内肿瘤可以完全消失。因此，免疫系统类似于社会、经济和生物等复杂系统，有稳态、过渡态和平衡点。PD-1似乎处在免疫系统这个复杂网络的一个关键结点上。PD-1有PD-L1和PD-L2两种受体，PD-L1和PD-L2也能与CD80、RGMb等其他分子结合.这些分子的表达都有细胞和组织特异性，受内外因素，包括代谢和表观遗传等的调控。PD-1药物跨细胞、跨器官、跨组织调节这些分子通路，既松刹车也踩油门，在部分幸运的肿瘤病人中推动免疫系统越过某个平衡点，进入一种激活状态，显示长期有效的疗效。目前看来，还未发现其他靶点，功能这么复杂多样，或者说处在一个这么强大的，可以影响无数其他通路的结点上。
到目前为止，美国FDA批准上市的PD-1/PD-L1抗体药物已达5种，分别是：
默沙东的Keytruda（pembrolizumab）、百时美施贵宝的Opdivo（nivolumab）、罗氏的Tecentriq（atezolizumab）、辉瑞和德国默克生产的Bavencio（avelumab）、英国和瑞士阿斯利康生产的Imfinzi（durvalumab）。
年9月，默沙东的Keytruda获FDA批准用于治疗不可切除或转移的黑色素瘤，是FDA批准的首个PD-1抑制剂。今年5月，FDA还批准了关于Keytruda增加新适应症的补充申请，用于治疗携带一种特定基因特征的任何实体瘤。成为首款不依据肿瘤来源，而是依据生物标志物进行区分的“广谱抗癌药”。
年12月，百时美施贵宝的Opdivo获FDA加速批准用于晚期黑色素瘤患者。目前Opdivo的适应症包括6个癌种，分别是：晚期黑色素瘤；经过既往治疗的晚期非小细胞肺癌；经过既往治疗的晚期肾癌；经过既往治疗后复发或转移的头颈鳞癌；经过自体干细胞移植并经Adetris治疗后复发或转移的霍奇金淋巴瘤以及局部晚期或转移性尿路上皮癌（膀胱癌）。同年9月22日，基于一项人的2期临床试验Checkmate-，美国FDA批准了PD-1抗体Opdivo用于多吉美耐药的晚期肝癌患者。
年5月，罗氏的Tecentrip获FDA批准用于尿路上皮癌（膀胱癌）的治疗，是第一个上市的PD-L1抑制剂。年10月还被批准扩大适应症，用于治疗靶向药、化疗失败的非小细胞肺癌患者。
年3月，辉瑞和德国默克生产的Bavencio20mg/ml注射液以优先审评的方式获FDA加速批准上市，成为首个获批用于治疗12岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌（MerkelCellCarcinoma）患者。
年5月，英国和瑞士阿斯利康生产的Imfinzi获FDA加速批准，用于治疗在含铂化疗期间或之后或在含铂新辅助或辅助化疗12个月之内病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。
年11月，Bristol-MyersSquibb提交的Opdivo(Nivolumab注射液)的上市销售申请获得CDE承办受理，是我国第一个提交上市申请的PD-1/PD-L1类药物。
现在打开医学报道的新闻，大篇幅的文章都是介绍PD1/PD-L1免疫疗法的最新研究成果一类。但是，与以往的报道全是百时美施贵宝、默沙东的药物不同的是，中国企业研发的PD1/PD-L1药物研发也逐渐得到医疗界的
祝祖国繁荣富强，愿人类早日消灭癌症！祝福读者身体健康，远离疾病！
狗年大吉！
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