撰文
孙永占
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冀蓉洁
大约有一半的急性肾损伤（AKI）事件是由败血症引起的，在败血症引起的AKI患者中存在比较高的预后不良和死亡率[1]。相对于没有发生AKI的败血症患者，发生AKI患者的死亡率高3-5倍[2]，因此，尽早发现败血症患者中发生AKI的人群并进行早期干预十分重要。
目前为止，并没有相对可靠的早期生物标志物可用于监测败血症患者是否发生了AKI，因此也无法进行更早期的有效干预。为了寻求败血症患者发生AKI的早期生物标志，中南大学湘雅二院董*教授团队进行了相关研究，并将成果于年10月以DiscoveryandvalidationofmiR-asaneffectivebiomarkerforacutekidneyinjuryinsepsis为题发表于Theranostics杂志。
首先，他们用LPS诱导小鼠发生败血症，并在不同时间点检测小鼠肾脏功能。结果显示，在诱导12小时开始出现肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）的变化，提示小鼠发生了AKI。研究者好奇在更早时候会不会出现miRNA的表达量改变并评估其是否可以作为监测AKI的生物标志物，于是他们在疾病小鼠肾脏组织中做了microarray。如图一所示，在LPS诱导4小时时，miR-出现了表达上的明显上调。
图一miR-在败血症小鼠发生AKI的早期显著上调
接下来，研究人员对miR-上调的原因进行了机制解析。之前有报道NF-kB信号通路在败血症引起的AKI中可能发挥了重要作用，于是他们对相关蛋白的表达进行了检测，发现p65的磷酸化在LPS诱导4小时的小鼠肾脏组织中明显增加。通过预测分析他们发现NF-kB可结合在miR-的启动子区域，并通过抑制NF-kB信号通路后检测miR-的表达证实了其可能参与了miR-的表达调控（图二）。
图二NF-kB信号通路介导了miR-的表达
受损的肾脏组织早期高表达miR-，那么miR-会不会进入血液或者尿液，进而作为方便检测的生物标志物呢？于是研究人员分别收集了LPS和CLP诱导小鼠的尿液和血液，进行了miR-表达量的检测。结果显示，相对于诱导后12小时肾功能开始出现异常，在诱导后4小时就可以在小鼠尿液和血液中显著检测到miR-的表达，提示其可以作为败血症引起的AKI的早期生物标志物。同样的，在发生败血症的病人中，相对于没有发生AKI的病人，发生AKI的病人中尿液和血液中的miR-含量与肾功能存在显著正相关性（图三）。
图三发生AKI的小鼠和病人的尿液和血液中可观察到miR-明显增加
综上，该研究发现了一个新的败血症患者发生AKI的早期生物标志物，并且通过病人尿液样本就可以进行相关筛查，拓宽了其应用，为早期临床干预提供了指导。在机制研究方面，miR-上调的具体原因以及上调后的功能可能需要进行更为细致深入地机制探讨，有可能发现新的药物靶点。在进一步明确其作为早期生物标志物方面，可能需要更为早期的临床病人样本来观察是否在败血症患者早期的尿液中就有miR-的明显增加，突出其在早期相对于[TIMP2]*[IGFBP7]等生物标志物的灵敏性。
参考文献：
[1]HosteEAJ,KellumJA,SelbyNM,ZarbockA,PalevskyPM,BagshawSM,etal.Globalepidemiologyandout