第4章第2节大分子的清除
2-B内*素吸附疗法
●要点
◎内*素是革兰阴性杆菌细胞壁中的一种成分，成为脂多糖，它会引起各种各样的炎症性反应，导致败血症，是形成多脏器衰竭的原因之一。
◎内*素吸附疗法是利用多黏菌素B与内*素活性中心结合，中和其活性的原理，将血液通过固化了多黏菌素B的吸附柱，使血中内*素活性降低的治疗方法。
内*素是革兰阴性杆菌细胞壁中的一种成分,称为脂多糖,它会引起各种各样的炎症性反应,导致败血症,是形成多脏器衰竭的原因之一。重症感染患者体内*素的清除,对改善败血症性休克的病情是有效的。在日本,临床使用内*素吸附柱进行血液净化治疗。
●适应症
败血症。
●目标清除物质及机制
①目标清除物质：内*素。
②机制
包括败血症在内的感染症是机体击退侵入体内的外来生物(主要是细菌)而产生的免疫反应。当这种免疫反应很强烈,引起高细胞因子血症时,就形成败血症,临床上称为伴随全身性炎症反应综合征(SIRS)的感染性疾病(表4-2-5,图42-1)[1]。我们都知道,引发过度免疫反应的导火线之一是革兰阴性杆菌细胞壁中的一种成分——脂多糖。败血症休克的早期,因外周血管阻力减少引起血压下降,这种状态调整输液负荷可以纠正循环血液量,结果出现高心输出量状态,而这种循环动态的变化,引起内*素血症,最终导致休克[2]。这也可以作为内*素对败血症休克产生作用的旁证。
表4-2-5SIRS的诊断标准
1.体温38℃或者36℃
2.脉搏90次/分
3.呼吸20次/分
4.外周血白细胞数12×/L或者4×/L
上述4条免租2条以上时，诊断为SIRS
图4-2-1SIRS及败血症的概念
多黏菌素B可以与内*素活性中心的脂质A结合,具有中和其活性的作用,但是因为有肾*性和神经*性,不能直接投入血液中。将多黏菌素B与α-氯乙酰胺-甲基聚苯乙烯纤维以共价键交联,固化在吸附柱上,已经证明,将血液通过吸附柱可以减少血中的内*素浓度。使用内*素吸附柱的血液净化疗法已经应用于临床。
有报道内*素吸附疗法对不伴随内*素血症的革兰阳性球菌感染的败血症也是有效的。多黏菌素B吸附柱不仅可以清除内*素,对于在败血症性休克早期单核细胞、巨噬细胞及血小板释放出的内因性大麻素(大麻素物质)也有吸附[3]。内因性大麻素是大麻的麻药成分,具有降低血压的作用,所以多黏菌素B吸附柱的升压效果,可能是因为对内因性大麻素的吸附而产生的。
●疗效
在对日本和欧洲28份有关内*素吸附报告进行的Meta分析中,针对平均血压上升、升压药使用量减少、肺氧合指数的改善、生命预后改善的四个项目,得到了PMX具有可靠性的结果向[4]。最近,为了进一步证明内*素吸附的有效性,在欧洲进行了随机对照研究(EUPHASstudy)[5]。研究对象是腹部感染术后出现重症败血症或者败血症性休克的64例病例,随机分为常规治疗组与常规治疗+PMX-DHP组。PMX-DHP组在平均血压上升、升压药使用量减少方面有优势,28天后死亡率也较低。但是,因为伦理委员会的判定而未能完成全部预定例数,所以60天死亡率在统计学上无差异,成为这项研究的一个问题点[6]。今后,还需积累更多的证据,目前法国、美国正在计划新的临床研究。
●具体实施方法
①医保范围
内*素吸附疗法的医保范围是,伴随内*素血症的重症病例或者因革兰阴性杆菌败血症引起的重症病例,重症病例按照表4-2-6所示的SIRS标准判断。目前正在开发一种可以迅速确诊内*素血症的重点护理实验(point-of-care,POC)内*素检测试验(endotoxinactivityassay,EAA)[7]是已经获得美国FDA批准的检查方法。
表4-2-6内*素吸附柱
②治疗
使用内*素吸附柱(Toraymyxin?)进行的治疗,是由日本开发的、唯一的针对内*素血症的血液净化疗法。将多黏菌素B以共价键结合固化在聚苯乙烯诱导体纤维上,PM-20R吸附柱可吸附10.5μg内*素/每个吸附柱。儿童患者可使用PM-05R,不仅是儿童患者,超高龄患者或者体重低于40kg以下的低体重患者也适用[8](表4-2-6)。
③实际治疗频度、次数
医保规定,1个疗程的治疗,最多可以施行2次。根据使用说明书,每次施行时间为2小时。有文献报道,6小时以上的长时间治疗与2小时治疗相比,前者24小时后的休克脱离率较高,P/F比的改善也较好[9]。
④疗效测定值
◇血压上升;
◇全身血管阻力指数(systemicvascularresistanceindex,SVRI)上升;
◇儿茶酚胺给药量减少
◇P/F比上升
◇每小时尿量增加。
⑤注意事项
(1)应用标准与效果判定:现阶段在考虑医保范围的基础上,针对败血症性休克及临床可以确诊的病例,实施内*素吸附疗法。至关重要的是要控制产生内*素的原因,在实施血液净化治疗前,使用外科手段尽可能清除感染灶。根据经验,在出现温性休克(warmshock)、冷休克(coldshock)或者DIC等多脏器衰竭之前,越早开始内*素吸附治疗,效果越好。
(2)血小板减少:Toraymyxin?吸附柱不仅吸附内*素,对血小板也有吸附。在电子显微镜下可观察到,被吸附的血小板的伪足(血小板活化)。对于血小板计数(~)×/L的患者,1次内*素吸附治疗将使其减少至×/L,不过,也有文献报道,对于治疗前血小板数已经减少至50×/L的病例治疗后血小板数几乎没有变化[10]。
便笺
败血症的病理与吸附内*素的作用机制
自然免疫系统中，能够识别外来微生物成分的Tall-likereceptar（TLR）中，TLR4可以识别内*素，TLR4通过与共用接头蛋白My结合向下传导信号。这种通过My的信号传导主要负责产生炎性细胞因子。此外，TLR2由革兰阳性菌的细胞壁构成成分的一种脂蛋白与TLR9由存在于病*或原核生物的基因上未被甲基化的CpGONA结合，显示与败血症的过剩炎症反应的内*素以外路径也有关系。虽然革兰阳性菌感染一般不会导致内*素血症，但是内*素吸附也有疗效，因此考虑败血症的病理与内*素吸附的作用机制是多种多样的。在此强调一点，本治疗法并不是以简单的推测，即吸附革兰阴性菌产生的内*素，所以可以治疗败血症性休克而得出的结论。
便笺
针对呼吸系统疾病的内*素吸附疗法
使用多黏菌素B吸附柱的内*素吸附不仅可以治疗败血症，对急性间质性肺炎（AIP）、特发性肺纤维化（idopathicpulmanaryflbrosls，IPF）的急性恶化、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）等呼吸系统疾病可能也有效。虽然只是单一设施的小规模临床研究，但研究表明，尽管血中内*素水平在检出界限以下，但通过治疗，氧合能力及炎症性介质（KL-6、LDH）均有改善[10]。对呼吸器官的作用机制，推测可能是抑制了活性化中性粒细胞及炎症性细胞因子的产生[12]。具体的作用机制不明，有待今后进一步的研究。
参考文献
1.AmericanCollegeofChestPhysicians/SocietyofCriticalCareMedicineConsensusConference.CritCareMed..20:-.
2.TaveiradaSilvaAM,etal.EnglJMed,,:-.
3.WangY,etal.FEBSLett,0,:-.
4.CruzDN.etal.CritCare.7.11:R47.
5.CruzDN,etal.JAMA,9,:-.
6.KidaY,etal.JAMA,9,::authorreply-.
7.RomaschinAD.etal.JImmunolMethods..:-.
8.NakamuraT,etal.ASAIOJ.5.51:-.
9.山下千鹤,等.内*素血症救命治疗研究会志,9:28-31,5.
10.小玉正智.日本外科学会志,,96:-.
11.SeoY,etal.InternMed,6,45:-.
12.KushiH.etal.CritCare.5.9:R-R61.
(土井研人)
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