外伤性颅内出血后重新开始口服抗凝剂的时机选择：正在进行和计划中的前瞻性随机临床试验的回顾和总结
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研究背景
抗凝剂相关的创伤性颅内出血（tICrH）是一种高发病率、高死亡率的严重创伤。对于幸存者来说，临床医生面临着对患者重新开始口服抗凝药物的困境，然而却缺乏足够的证据来指导。从出血事件、患者的高基线风险（即预先存在的抗凝适应症）和出血后无法活动的风险来看，血栓栓塞风险较高。这必须与潜在的致命性的血肿扩张或新的出血性病变相平衡。回顾性研究证据和专家共识支持在大多数tICrH患者中重新开始口服抗凝剂，但时间尚不确定。然而，在研究中未明确区分tICrH和自发性颅内出血（sICrH），后者有不同的自然病史。虽然二者似乎都可能受益于重新开始口服抗凝药，但是sICrH患者有更高的再出血风险和相似或更低的血栓形成风险。因此，在sICrH中，评估患者获益与风险相均衡的核心是是否重启抗凝治疗。而在tICrH中，患者风险与获益的平衡点集中在重启抗凝的时间点。目前一些前瞻性随机临床试验正在进行或即将开始检查重新开始的风险-效益。其中大多数仅限于sICrH患者，并有抗血小板对照组。此外，大多数的研究也仅限于直接口服抗凝剂（DOACs），因为它们与ICrH的总体风险较低有关。本文是一篇回顾性综述，目的是针对口服抗凝药物的颅脑创伤患者，重启抗凝时机的临床试验进行总结。
研究方法
这项研究的证据是通过在年1月1日至年1月1日期间对PubMed的搜索获得的，并辅以使用谷歌学者（Alphabet）的评论。系统性搜索排除了年以前的证据，因为这些证据几乎只集中在维生素K拮抗剂（VKA）治疗和逆转治疗上。搜索使用结构化搜索词：外伤性和（颅内或脑内）出血或“外伤性脑损伤”和所有可搜索领域内的抗凝剂。
根据与研究问题核心的相关性，对标题和摘要进行了审查，以便纳入下一步分析。包括的文章讨论了抗凝相关的ICrH表现，并在摘要报告的结果内处理了重新开始治疗的问题。本次研究排除了未涉及原则性问题的搜索结果，未对该情况进行分层分析，未考虑抗凝或仅考虑抗血小板治疗，或未评估重新开始治疗（决定或时机）的搜索结果。该综述排除了案例研究、系列研究和定性研究。
此外，还对PubMed和GoogleScholar搜索与临床主题相关的临床指南。本研究使用结构化搜索词：“指南”和（“颅内出血”或“脑出血”或“创伤性脑损伤”）。对获得的指导方针进行了审查，以确认它们代表了国家或国家间的专家，并确认委员会由适当的专业组织代表。
研究结果
对PubMed的搜索结果得到了篇文章，其中17篇保留在标题和摘要评论之后。检索可用的临床指南提供了3个相关指南（个结果中）和12个附加参考文献。其余参考文献（24篇）是从相关参考文献和谷歌学者的评论中确定的。
图1：累积血栓栓塞的风险随着时间的推移而增加，这代表基线风险、出血事件本身、使用的任何逆转剂以及之后的不不确定性。当血栓形成和稳定时，早期再出血风险很高，并且随着时间的增加而下降（见图1），最终达到基线水平，这可以通过指数出血事件的类型来通知/调整任何额外的再出血风险。重要的是，ICrH至少是两种自然史不同的疾病。自发性脑内出血（sICH），如伴有脑淀粉样血管病的大叶脑出血，可能会增加患者复发出血的风险，并改变基线风险-抗凝的益处。相反，tICrH后，出血指数不太可能影响患者的基线出血风险。一些试验正在计划或积极注册，以解决抗凝重启和重启时间问题。许多回顾性队列研究发现，在复发性tICrH患者中，复发性出血的风险最小。
图2：ICrH后抗凝治疗重新开始的证据大部分来自针对sICrH研究的得到的数据。在这种情况下，平衡点在于是否（而不是何时）重启抗凝治疗。在tICrH，主要由创伤外科医生和神经外科医生负责，而大多数病人治疗的平衡点转移到何时恢复抗凝治疗。治疗tICrH的临床医生认为创伤性发作在很大程度上是孤立的，也许是受跌倒风险的影响，尽管只有很小的程度（每年次跌倒，以抵消抗凝的益处）。否则，它在很大程度上与抗凝的基线风险效益比脱节。一项由名神经学家、神经外科医生和血栓专家组成的全球调查发现，98%的人认为tICrH患者应该重新开始抗凝治疗（见图2），但在什么时候开始表现出很大的差异。在另一项神经外科调查中，针对中枢神经系统出血的患者大约80%的人选择了重新开始的时间间隔在1周或1个月（vsneverorlonger）。3sICrH和tICrH的不同均衡性在前瞻性试验设计中有说明（详见“前瞻性随机试验”一节）。
图3：抗凝血tICrH的文献与sICrH数据相互交叉。研究人员没有严格应用特定的术语。ICH的缩写词已被用于颅内出血、脑出血、外伤性和自发性出血，所有这些以及各种亚类。（我们使用首选的特定术语：脑出血是ICH，颅内出血是ICrH。尽管sICrH和tICrH内部存在可考虑的变异，但很明显它们之间也存在着明显的相关自然历史。关于tICrH的数据较少，但现有数据似乎表明复发出血的风险比sICrH低，血栓形成率更高（见图3），这可能比其他tICrH具有更高的再出血风险。在这种情况下，tICrH作为一种疾病的自然史对于理解急性事件何时结束，即血肿扩张停止和血块稳定非常重要。抗凝剂不会破坏纤维蛋白键。它们通过抑制凝血级联中的各种因子来阻止新纤维蛋白的沉积。tICrH中的血肿扩张在最初的24小时内非常常见，在48小时后则更少，在72小时内少见。SDH偶尔会在几天到几周后扩张，或发展为慢性SDH/水瘤，尽管需要进行晚期手术干预，但频率越低，其保持稳定的时间越长。从文献中可以清楚地看出损伤前抗凝治疗与预后差、死亡风险加倍、血肿扩大（早期和延迟）风险增加（通常指24小时后）。然而，有证据表明，一个较小的（n=63）患者，外伤性脑出血的前瞻性观察研究，血肿扩展从24小时减缓到72小时，可能不会超过3-4天。
图4：创伤研究者已经制定了一个决策规则，对患有tICrH的患者进行风险分层，以便进行早期的药物预防（见图4）。
图5：该分析允许对出血和血栓形成综合结果的时机做出一些推断（见图5），尽管通常会对回顾性设计和选择偏差提出警告，而且这是针对sICH和tICrH患者的组合。另一项对85例创伤性脑损伤患者重新开始抗凝治疗的回顾性研究显示，第二次临床事件发生率最低的是那些在第7天到第14天之间开始抗凝的患者，而那些从未恢复治疗的患者的事件发生率最高。
图6：另外三项研究集中在tICrH患者的急性期。Divito等人回顾性分析了例tICrH患者，其中29%需要神经外科干预。中位再启动间隔为8天（范围1-31）（见图6）。这些患者有88个血栓栓塞事件：32个肺栓塞（PEs），44个深静脉血栓（DVTs），4个MIs和2个左心室血栓。在很大程度上，Devido事件推动了重新开始的决定，而不是先从二级预防开始，42%的人格拉斯哥昏迷评分9。然而，观察到的出血风险是有信息的，没有直接归因于抗凝的死亡病例。一名患者在2周后患上慢性硬膜下积液，需要手术治疗，1名患者死于血胸，但该患者同时患有败血症性休克，家属拒绝进一步干预。10Byrnes等人采用了类似的回顾性模型，其中血栓栓塞事件导致抗凝，分析了42名TIRH患者有DVT、PE或钝性脑血管损伤，其中26例抗凝治疗。
图7：时间图（见图7）显示大多数再出血事件发生在72小时之前，而大多数血栓栓塞事件发生在3天到1周之间，这表明3天是理想的再出血间隔。同时有几个限制，分析来自华法林抗性中只有6.5%的病例是外伤性的，并且由于病例报告的异质性/系列报道的偏差而混淆。
表1：有几项大型临床试验正在准备或正在进行中，它们试图回答关于在各种ICrH模型下重新开始抗凝治疗的问题（见表1）。
讨论
tICrH后治疗时机的临床均衡，以及最佳治疗方案的不确定性，在现行指南范围内分布显示，在大多数情况下，tICrH患者重新开始口服抗凝剂似乎得到了广泛的临床共识的支持，但在时间上仍然存在临床平衡，尽管大多数接受调查的临床医生和专家表示，他们更喜欢在受伤后的第一个月内重新开始使用。出血和血栓形成的相互竞争的风险的存在表明，有一个最佳时机可以在当前共识提供的时间窗口内确定。这种时机也可能因个案的呈现和风险因素而有所不同。在这篇综述中描述的许多观察性研究排除了有抗凝禁忌症的病例，如随访影像中血肿扩张。正在进行和计划中的临床试验将对这些重要的临床问题有更多的了解。基于样本标准和干预时间的差异，这些临床试验的结果提供了独特的见解。
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