1.介绍
革兰氏阴性菌（包括耐多药肺炎克雷伯菌（MDR-KP））的耐药性管理目前是感染性疾病领域的一大挑战。欧洲、意大利、希腊和土耳其目前被认为是产碳青霉烯酶的肠杆菌科（CPE）的“地方病”，经常面临来自本地来源的严重感染病例。相反，大多数其他欧洲国家被归类为“流行病”，并以零星暴发为特征。感染控制策略和管理程序之间的工作是限制或逆转有利于CPE传播的条件的必要工具。
在临床实践中，MDR-KP引起的感染与死亡率高于40-50%相关，尤其是在危重患者和实体器官移植受者中，并且延迟使用适当的抗生素治疗是增加死亡率的公认风险因素。遗憾的是，治疗耐多药耐药KP感染的最佳治疗方案仍未确定。在过去的几年中，包括粘菌素、磷霉素、替加环素和氨基糖苷类药物在内的联合疗法应用最为广泛，但效果并不理想。近几十年来，针对MDR-GNB的新型抗菌药物已经开发出来，目前正处于临床研究的各个阶段。
我们回顾了防止MDR-KP传播的可能策略和现有的治疗方案，讨论了具有抗MDR-GNB活性的新型抗生素化合物的特性及其在日常临床实践中的潜在作用。
2.多药肺炎克雷伯菌定植的危险因素及筛选策略
联系MatteoBassettimattba
tin.it意大利乌迪内市圣母玛利亚米塞里科迪亚圣母院医院阿齐恩达疗养院，无症状直肠携带MDR-KP目前被认为是持续传播的主要宿主，是实施感染控制措施的关键点。因此，欧洲指南强烈建议在MDR-KP爆发的流行环境中采用基于当地流行病学的主动筛查培养（ASC）计划。具体而言，在入院时进行筛查尤其是当存在MDR-KP定植的危险因素时，以及在高风险病房，如肿瘤血液科和重症监护病房（ICU）]，然后每周对MDRGNB携带高危患者（例如长期住院的患者，建议延长抗生素治疗时间，使用留置装置，接受手术或进入ICU）。相反，在地方病环境中，ASC不应被视为控制MDR-GNB传播的基本措施。然而，在流行病和地方病环境中，建议对高危患者实施靶向筛查培养，并积极监测与MDR-GNB定殖或感染病例有流行病学联系的患者。Gagliotti等人评价医院实施主动筛查策略的效果。医院或长期医疗机构转院的患者、过去60天住院的患者以及进入重症监护室和急诊室的患者在入院时进行直肠拭子检查。总的来说，例患者被筛查，65例（3.9%）MDR-KP检测呈阳性。有趣的是，5.1%的病例接触者检测出MDR-KP呈阳性，这证实了病例接触者筛查是检测无症状MDR-KP携带者的一个重要的监测组成部分。然而，将这些建议应用到日常临床实践中，以及早期发现定植患者，仍然是临床医生面临的挑战。一个可能的问题是直肠培养物对MDR-GNB的敏感性较低，在42%到78%之间变化；此外，监测培养物收集和结果之间的平均时间约为5天，这可能导致感染控制措施实施的延迟。肠道定植的持续时间代表着另一个与筛查计划定义相关的重要问题。最近的一项研究表明，大约50%的患者在3个月内实现了自发的去定植，大约25%的患者在6个月后有持续的定殖。持续定植的可能危险因素是再入院、住院时间、临床培养阳性、碳青霉烯类抗生素的使用、导管的使用、低功能状态和长期住院。
尽管已经报道了许多MDR-KP定植的危险因素，但之前接触广谱抗生素，尤其是碳青霉烯类抗生素，似乎是MDR-KP定植最具临床相关性的决定因素。特别是，即使短暂接触亚胺培南（1-3天）也被发现是亚胺培南耐药病原体携带状态的主要风险因素。Gahrbi等人在-年期间，医院进行了一项回顾性研究，以调查抗生素消费在预测多药耐药KP爆发中的作用。在这项研究中，前一年美罗培南的消费量与产生OXA-48的肺炎克雷伯菌的发病率显著相关，这表明抗菌药物的消费量可能是预测碳青霉烯类耐药菌发病率增加的一个关键警告指标。
MDR-KP定植的其他报告危险因素包括长期住院、ICU入院、留置尿管、接受化疗、CVC放置、手术前、机械通气、住院、既往万古霉素耐药肠球菌（VRE）定殖，高查尔森评分、高龄、卧床不起状态、实体器官移植受体状况和局部多药耐药KP暴发。
最近，用于执行ERCP的十二指肠镜被认为是碳青霉烯类抗生素肠杆菌（CRE）传播的另一个潜在来源，当使用污染的十二指肠镜进行手术时，大约15%的患者出现CRE感染或定植。在这种情况下，胆管支架置入、胆管癌的诊断和积极的住院状态被认为是CRE传播的主要危险因素。最近的一项研究表明，尽管标准的高水平消*和再处理，十二指肠镜仍可能对高危病原体（包括KP）保持培养阳性。近年来，许多与十二指肠镜污染有关的疾病暴发已被报道。
3.MDR-KP感染的危险因素分析
MDR-KP引起的感染与死亡率高达50%相关，死亡率的主要危险因素是菌血症、败血症性休克的临床表现、经验抗菌治疗不足、慢性肾功能衰竭、APACHEⅢ评分高和大肠杆菌素耐药菌株。及时识别MDR-KP感染风险的患者对于尽早开出足够的经验性抗生素治疗方案至关重要，这是降低死亡率的关键因素。然而，由于多药耐药KP感染患者的识别是临床实践中的一个挑战，因为风险因素是一般性的，并且常常不允许可靠的风险分层。
定植状态似乎是MDR-KP感染发展的关键决定因素。最近的一项研究发现，在ICU入院时肠道定植与感染风险增加显著相关（在定植和非定植患者中分别为16%和3%）。此外，大约50%的MDR-KP感染是由患者自身的菌株引起的，这表明感染是内源性的，48%的已筛查感染患者对先前的定植呈阳性。在MDR-KP直肠携带者中，ICU入院、腹部侵入性手术、化疗或放疗以及其他定植部位的数量已被确定为MDR-KP菌血症的独立危险因素。最近在肝移植受者亚组中报告了令人担忧的数据，在大约98%的病例中，从定植进展到感染，与MDR-KP感染相关的死亡率高达75%。
口服庆大霉素去定植可能是预防MDR-KP肠道携带者感染发展的一种工具，特别是在没有接受系统性抗生素治疗的患者中。Tascini等人结果显示，在KPC-KP肠道定植患者中口服庆大霉素（80毫克，每天四次，共7-14天）的总净化率为68%。在6个月的随访期内，去定植成功患者的KPC-KP感染发生率明显低于持续携带者（15%对73%，P0.），尽管总体死亡率没有发现差异。与同时接受全身抗生素治疗的患者相比，仅口服庆大霉素的患者的去污率明显更高（96%对44%，P0.）。其他作者也报道了类似的数据。总而言之，这些数据表明，口服庆大霉素的肠道去定植可能是一个有用的选择，可以降低肠道定植患者因多药耐药-KP而感染的风险，并增加MDR-KP的发展风险，例如，接受实体器官移植的患者或接受造血干细胞治疗的血液病患者]移植（HSCT），但应注意抗生素耐药性选择的风险。
MDR-KP导致侵袭性感染的其他报告危险因素包括：实体器官移植受体状态、类固醇使用、机械通气、气管造口术、高共病负担、近期住院、近期医疗器械放置和近期抗生素暴露。
MDR-KP菌血症的复发是一个相关的临床问题，约有16%的患者发生。大多数病例在首次发作后60天内复发，与非复发病例相比，天死亡率增加（34.4%比16.1%，p=0.02）。值得注意的是，复发的唯一保护因素是通过适当的来源控制。
4.感染控制措施和预防院内传播
MDR-KP的特点是能够在医疗机构内克隆性传播，医院内暴发。对传播方式的了解是理解感染控制措施作用的关键因素。世界卫生组织（WHO）在年发表的一份文件中指出，医院内MDR-GNB传播的最重要机制，它通过五个步骤传播：（a）患者皮肤和/或环境中存在微生物；（b）将这些微生物转移到卫生保健工作者（HCW）的手上；（c）HCW上的微生物存活手部；（d）HCWs不正确的手部清洁；（e）交叉传播给其他患者。
感染控制措施的主要目的是阻断从定植和/或感染患者到易感患者的交叉传播的一个或多个步骤。目前的欧洲指南建议采取以下感染控制策略来限制MDR-KP的交叉传播：（1）实施手卫生（HH）教育计划（证据适中，建议有力）；（2）对所有HCW和患者在进入房间前使用手套和长袍时实施接触预防措施（CP），并在患者进入房间后立即移除，然后执行HH（适度证据，强烈建议）；（3）使用隔离措施，所有已知已定植或感染MDR-KP（中度证据，强烈建议）的患者使用单人间；如果没有单独的隔离室，应考虑患者的同住；（4）环境清洁，并在可用的情况下，将非关键医疗物品专用于定殖或感染MDR-KP的患者感染
MDR-KP（适度证据，有条件建议）。还建议进行微生物监测，确定感染或定殖多药耐药GNB的单个患者或患者群，系统地收集和分析数据，以及迅速和系统地使用警报代码，以便尽早采取CP措施。最近在法国进行的一项前瞻性研究中，在一个有医院机构实施了一项感染控制计划，以控制产生碳青霉烯酶的肠杆菌科（CPE）和耐糖肽的屎肠球菌的传播，目的是评估与暴发发生相关的因素。在多变量分析中，在住院的前2天内，当CPs和专职护理人员围绕指标病例实施时，暴发的发生率显著降低。在暴发期间，还应注意识别潜在的环境蓄水池，例如最近指出，这些蓄水池可能是MDR-KP持续传播的可能来源。
目前的指南建议实施抗菌药物管理计划，目的是规划限制抗生素使用的干预措施，并限制导致耐药性进一步出现的选择性压力。抗菌药物管理计划在减少所选抗菌药物（包括碳青霉烯类抗生素）的使用和提高抗菌处方的充分性方面是有效的；但是，这种方法在降低MDR-KP率方面的有效性的明确证据是有限的，需要进一步的研究。
5.多重耐药肺炎克雷伯菌感染的抗生素治疗
考虑到患者在许多情况下会发生严重的感染和并发症，因此选择适当的抗生素方案来治疗由肺炎克雷伯菌引起的感染对医生来说是一个挑战。此外，这些感染不仅影响重症监护病房住院的危重病人，也影响其他病房的多发性共病患者。事实上，没有大型多中心试验评估临床实践中用于治疗多药耐药感染的常用抗生素方案的真正有效性和安全性。最近，在AIDA试验中，在以色列、希腊和意大利的6家医院进行了一项随机、对照、优势试验，调查了结肠杆菌素加美罗培南联合治疗与单独使用粘菌素的优越性。对于碳青霉烯类耐药病原体引起的感染，联合治疗与单药治疗的患者在预后方面没有差异，尤其是不动杆菌属，包括血流感染、呼吸机相关性肺炎（VAP）和/或医院获得性肺炎（HAP）。另一项试验仍在进行中，考虑到大肠杆菌素耐药菌株出现的高风险，将评估单独使用粘菌素是否优于联合使用美罗培南，但仅使用粘菌素的抗生素方案的实际疗效有限。然而，这些试验是基于证据的抗生素治疗多药耐药菌的第一步，尤其是耐碳青霉烯类抗生素的病原体。然而，需要考虑的是，这些感染通常发生在整体条件较差且经常在重症监护病房住院的患者中，在设计和进行抗生素和/或新药组合的随机试验方面存在重要困难。图1报告了MDR-Kp感染抗生素治疗的拟议算法。
6.抗生素联合治疗的作用
与AIDA试验中报道的相反，联合疗法与单一疗法相比的优越性已在一些回顾性研究中得到证实。Tzuuvelekis等人进行了一项回顾性研究，包括20项研究（包括观察研究和病例系列），分析了使用不同方案治疗耐碳青霉烯类肠杆菌。在联合方案治疗的病人中，死亡率最低（18.8%），包括碳青霉烯。其他研究证实了这些结果，在意大利进行的关于这一主题的第一次多中心研究中，分析了KPCKpBSI，报告了美罗培南+结肠杆菌素+替加环素联合治疗与单药或其他联合疗法相比，死亡率更低。这些观察结果在危重病人中观察到的例KPC-Kp-BSI得到了证实，但对于较不复杂的感染，包括继发于尿源的BSI或非危重病人，这一数据并未得到证实。有趣的是，这些研究证实了美罗培南为基础的方案在治疗这些感染中的效用，尽管碳青霉烯MIC对于是否将美罗培南纳入抗MDR-KP和其他CRE的联合抗菌方案仍然很重要。CRE的最佳联合治疗方案的选择仍然是一个争论的问题。事实上，联合使用不同的抗生素也可能导致重要的不良反应，包括艰难梭菌感染、进一步耐药选择或肾*性。此外，对于病情稳定或非危重的病人，联合使用抗生素可能是不必要的。增量研究涉及全世界33个中心，构成了关于耐多药肠杆菌科感染的最大数据库，证实了联合治疗仅在危重病人中更有效。然而，在联合使用抗生素的选择和疗效方面，对患者预后的关键点包括至少使用两种具有体外活性的抗生素作为初始或最终治疗，以及获得源头控制，尤其是来自腹部的感染。在KPCKp感染中支持这些观察结果的数据已经被广泛报道。文献中报道了对KPC-Kp有效的各种抗生素组合，包括庆大霉素、替加环素、甲氧苄啶磺胺甲恶唑或双碳青霉烯类药物。最后，KPC-KP感染的最佳治疗持续时间仍不清楚：回顾性研究报告平均治疗持续时间为2周，但评估最佳持续时间的随机对照试验仍在等待，并支持无需延长治疗时间的证据。
7.抗生素治疗耐多药肺炎克雷伯菌感染的思考
从70年代起，黏菌素最初因其神经*性和神经*性而受到限制；如今，由于其在体外对耐多药耐药革兰氏阴性菌的有效性，其使用已恢复，并与碳青霉烯类抗生素联合治疗这些严重感染。黏菌素前体药物，水溶性甲酸钠，然后水解成活性成分黏菌素，再经肾排出。当肌酐清除率50ml/min时，表明结肠杆菌素剂量减少。对于正常肾功能，标准剂量为9μ负荷剂量，然后每天两次4.5μ。在最近的一项随机试验中与静脉注射粘菌素相比，单独使用雾化粘菌素治疗VAP的结果相似，但副作用较小。在年的一项回顾性研究中，与年的一项研究相比，colistin的使用与其他研究中使用colistin的死亡率较低，colistin的使用与死亡率较低的研究相矛盾。另一项研究分析了单用黏菌素治疗与含黏菌素的联合疗法，发现在生存期方面没有差异。然而，尽管结果仍不一致，但由于体外敏感性和杀菌活性，这种抗生素仍然是治疗这些严重感染的重要选择。
遗憾的是，粘菌素的*性和抗粘菌素菌株的增加会限制这种药物的使用。年，大肠杆菌素耐药性的出现与死亡率的增加有关。据报道，在4年的时间里，大肠杆菌素耐药率急剧上升（从年的10%上升到年的近30%）。在一项病例对照研究中证实了与粘菌素耐药性相关的高死亡率。在中国，年，发现了一种介导大肠杆菌素耐药性的质粒，随后在全球其他报告中证实了其传播。
在这种情况下，耐多药耐药KP感染的治疗选择通常仍然有限，包括替加环素、庆大霉素、磷霉素、甲氧苄啶磺胺甲恶唑和利福平单独或联合使用。
由于文献报道的耐药率低，替加环素通常与粘菌素加美罗培南联合使用。有人建议增加替加环素剂量（高达mg/24h，mg负荷剂量）而无明显不良反应。然而，有报道称对替加环素耐药。
庆大霉素通常在体外对KPC有活性。关于其作为单一疗法的数据已经被报道用于继发于尿源的感染。在联合治疗中使用庆大霉素，如果敏感，与提高生存率相关。在大肠杆菌素和碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染爆发时，庆大霉素靶向治疗与存活率相关。因此，一些作者认为用庆大霉素进行肠道净化可能有助于预防KPCKp菌株引起的感染。
磷霉素与其他“老抗生素”如粘菌素和庆大霉素一起被认为是KPC-Kp感染的治疗选择；XDR菌株的体外敏感性报告，并建议在联合方案中使用。遗憾的是，没有临床试验研究磷霉素单独或联合使用，MIC值很难确定。在XDR分离株的设置中，磷霉素以16到24g/24小时的剂量用于联合治疗。
在一项回顾性研究中，包括14例甲氧苄啶磺胺甲恶唑敏感KPCKp菌株引起的感染，该药物在联合治疗甚至单药治疗中有效。然而，甲氧苄啶磺胺甲恶唑耐药率通常很高，其副作用（如粒细胞缺乏症）通常与某些患者（如血液学）不相容，需要进一步的研究来评估其实际疗效。
最后，利福平联合多菌素B加美罗培南在体外表现出协同作用，但临床实践中的研究有限。
8.