当体温超过38.5℃，发热时间超过2～3周，经完整的病史询问、全面体格检查及常规实验室检查仍不能明确诊断者，称为发热原因待查（feveroriginunknown，FOU）。
（一）临床思维的必要前提
1．病史询问要点
（1）诱因发热前2～3周内有无皮肤外伤及疖肿史，现已愈合的皮肤切割伤或疖肿一般不引起患者注意，但常作为细菌入侵门户，是诊断败血症、尤其是葡萄球菌败血症的重要线索；近1～3周内有无传染病疫区逗留史，如蚊虫叮咬可引起乙型脑炎、疟疾等；l个月内有血吸虫疫水接触史，可引起急性血吸虫病。
（2）热度及热型患者是否测量过体温，每天最高和最低体温是多少，有助于判断患者是否为高热及其热型。
（3）体温升降方式骤升型发热见于疟疾、急性肾盂肾炎、大叶性肺炎、败血症、输液反应等；缓升型发热见于伤寒初期、结核病、布氏菌病等；骤降型见于疟疾、急性肾盂肾炎、大叶性肺炎、输液反应及服退热药者；渐降型见于伤寒缓解期、风湿热及感染性疾病经抗生素治疗有效时；双峰热多见于革兰阴性杆菌败血症。
（4）是否伴有寒战高热前先有怕冷、畏寒及寒战者，多见于败血症、大叶性肺炎、急性胆囊炎、急性肾盂肾炎、流行性脑脊髓膜炎、疟疾、药物热、急性溶血反应及输液反应等。传染病过程中每次寒战是病原体入侵血流的信号。
（5）发热的伴随症状发热伴明显中*表现见于严重感染，尤其是败血症；发热伴进行性消瘦见于消耗性疾病，如重症结核、恶性肿瘤。若长期发热而一般情况尚好，见于早期淋巴瘤、变应性亚败血症（其他伴随症状见“思维程序”）。
2．体格检查重点
（1）一般状况及全身皮肤黏膜检查注意全身营养状况。恶病质提示重症结核、恶性肿瘤。注意有无皮疹及皮疹类型：斑疹见于丹*、斑疹伤寒，面部蝶形红斑、指端及甲周红斑提示为系统性红斑狼疮（SLE）；环形红斑见于风湿热；丘疹和斑丘疹见于猩红热、药物疹；玫瑰疹见于伤寒和副伤寒。睑结膜及皮肤少许淤点，指端、足趾、大小鱼际肌有压痛的Osier小结见于感染性心内膜炎；软腭、腋下条索状或抓痕样出血点，见于流行性出血热；耳郭、跖趾、掌指关节等处结节为尿酸盐沉积形成的痛风石，见于痛风患者；皮肤散在淤点、淤斑、紫癜见于再生障碍性贫血、急性白血病及恶性组织细胞病；大片淤斑提示为弥散性血管内凝血；有皮肤疖肿者要考虑为败血症及脓*血症。
（2）淋巴结检查注意全身浅表淋巴结有无肿大。局部淋巴结肿大、质软、有压痛，要注意相应引流区有无炎症。局部淋巴结肿大、质硬、无压痛，可能为癌肿转移或淋巴瘤。全身淋巴结肿大见于淋巴瘤、急慢性白血病、传染性单核细胞增多症、系统性红斑狼疮等。
（3）头颈部检查结膜充血多见于麻疹、出血热、斑疹伤寒；扁桃体肿大，其上有*白色渗出物可以拭去，为化脓性扁桃体炎；外耳道流出脓性分泌物为化脓性中耳炎；乳突红肿伴压痛为乳突炎。检查颈部时注意颈部有无阻力，阻力增加或颈项强直提示为脑膜刺激，见于脑膜炎或脑膜脑炎。
（4）心脏检查心脏扩大和新出现的收缩期杂音提示为风湿热；原有心脏瓣膜病，随访中杂音性质改变，要考虑为感染性心内膜炎。
（5）肺部检查一侧肺局限性叩诊浊音，语颤增强，有湿啰音，提示为大叶性肺炎；下胸部或背部固定或反复出现湿啰音，见于支气管扩张伴继发感染；一侧肺下部叩诊浊音、呼吸音及语颤减低，提示胸腔积液；大量积液时患侧胸廓饱满，气管移向健侧，在年轻患者中以结核性胸膜炎多见。
（6）腹部检查胆囊点压痛、Murphy征阳性伴皮肤、巩膜*染，提示为胆囊炎、胆石症发热；中上腹明显压痛，胁腹部皮肤见灰紫色斑（Grey一Turner征）或脐周皮肤青紫（Cullen征），甚至上腹部可扪及肿块，见于重症出血坏死性胰腺炎；右下腹或全腹疼痛伴明显压痛，有时在右下腹或脐周扪及腹块，腹壁或会阴部有瘘管并有粪便与气体排出，全身营养状况较差，可能为克罗恩病（Crohn病）；肝肿大、质硬，表面有结节或巨块，提示为肝癌发热；肝脾同时肿大，可见于白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病、系统性红斑狼疮等；季肋点压痛、肾区叩击痛，提示上尿路感染。
（7）四肢与神经系统检查杵状指（趾）伴发热，可见于肺癌、肺脓肿、支气管扩张、感染性心内膜炎；关节红肿、压痛见于风湿热、系统性红斑狼疮或类风湿关节炎；克氏征（Kemigsign）阳性、布氏征（Brudzinskisign）阳性等脑膜刺激征见于中枢神经系统感染。
3．实验室及辅助检查
（1）必须要做的检查
1）血液检查：白细胞计数及分类。白细胞总数及中性粒细胞升高，提示为细菌性感染，尤其是化脓性感染，也见于某些病*性感染，如出血热病*、EB病*；白细胞总数减少见于病*感染（肝炎病*、流感病*等）及疟原虫感染，若同时伴嗜酸性粒细胞减少或消失，见于伤寒或副伤寒；嗜酸性粒细胞增多见于急性寄生虫感染；分类中有不成熟细胞出现，见于急性白血病、骨髓增生异常综合征；有异常淋巴细胞出现，见于传染性单核细胞增多症；有异常组织细胞出现，见于恶性组织细胞病；若全血细胞减少伴发热，见于急性再生障碍性贫血、急性白细胞不增多性白血病、恶性组织细胞病等。
2）尿液检查：尿中白细胞增多，尤其是出现白细胞管型，提示急性肾孟肾炎；蛋白尿伴或不伴有管型尿提示为系统性红斑狼疮。
3）放射学检查：包括X线胸部摄片、胸部或腹部CT扫描，借以明确胸腹部有无病变及病变性质，如肺炎、肺结核、肺脓肿、肺癌、胸膜炎、肝脓肿、肝癌、肾癌等，并有助于了解胸腹腔内及腹膜后有无淋巴结肿大。
（2）应选择做的检查
1）疑有败血症（包括伤寒、副伤寒及感染性心内膜炎）应做血培养，必要时做骨髓培养。
2）疑为结核病应做PPD（purifiedproteinderivative）试验、痰结核菌培养及24小时尿浓缩找抗酸菌。
3）疑为传染性单核细胞增多症，应做嗜异性凝集试验。
4）疑为感染性心内膜炎，应行超声心动图检查。
5）疑为白血病、急性再生障碍性贫血、恶性组织细胞病、骨髓增生异常综合征，应做骨髓穿刺涂片检查。
6）疑为恶性淋巴瘤、恶性组织细胞病，应做淋巴结穿刺、活检及印片，必要时加做免疫组化检查。
7）疑为结缔组织病，应做免疫学检查，包括抗核抗体（ANA）、类风湿因子（RF）、抗ds－DNA抗体、抗Sm抗体、抗RNP抗体、抗SS－A抗体、抗SS－B抗体以及总补体（CH50）及补体C3测定等；此外，血液狼疮细胞、皮肤狼疮带试验及免疫球蛋白测定亦有重要诊断价值。
8）白细胞总数明显增高者，应做中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）染色。若其活性及积分值增高，多见于化脓性感染、类自血病反应及急性淋巴细胞性白血病。
（二）思维程序
第一步是否为感染性发热?
由于感染性发热是发热中最常见的原因，通常占50％～60％，感染性疾病中又以细菌感染最多见，因此应首先考虑。白细胞总数升高，分类中以成熟中性粒细胞为主，伴中性粒细胞核向左移，成熟中性粒细胞内见中*颗粒，以及中性粒细胞碱性磷酸酶活性、积分值升高，通常提示为细菌性感染（少数见于中性粒细胞性类白血病反应）。但感染性疾病中的结核、伤寒、副伤寒、病*感染、疟疾等白细胞总数并不增多，应结合临床症状、体征、热型和病程等综合分析，并做选择性实验室检查加以鉴别。
第二步如为感染性发热，要分析病原体是什么。
一般来说，病*性感染自然病程通常不超过3周，NAP活性及积分值降低或阴性。疟疾有典型症状、特殊热型，血或骨髓中找到疟原虫，均有助于诊断。阿米巴肝脓肿可引起高热，肝脏8超检查及肝穿刺引流可明确诊断。细菌感染可为局部，亦可为全身感染，引起长期不明原因发热的常见原因有结核、伤寒、副伤寒、感染性心内膜炎、败血症等，可通过血培养、Widal反应、PPD试验、超心声动图等进行鉴别。
第三步确定感染部位。
根据症状、体征及辅助检查来确定感染部位。如发热伴咽痛、扁桃体肿大、白细胞升高为急性化脓性扁桃体炎；发热、咳嗽、胸痛可能为肺炎，摄胸片可明确诊断；发热伴大量脓臭痰提示为肺脓肿；发热伴右上腹痛、*疸，提示为胆囊炎、胆石症；发热伴寒战、尿频、尿急、尿痛、腰痛，结合尿液检查可诊断为急性肾盂肾炎；发热伴咽痛及肝、脾、淋巴结肿大，结合血涂片中有异常淋巴细胞，血嗜异性凝集试验阳性，可诊断为传染性单核细胞增多症；发热伴头痛、恶心、呕吐、意识改变，提示为中枢神经系统感染，如脑炎、脑膜炎、脑型疟疾；发热伴皮疹、关节痛、脾肿大及明显全身*性症状，提示为败血症，可行血培养、骨髓培养加以确诊。
第四步是否为结缔组织病发热?
结缔组织病发热是第二位常见发热原因，占15％～l8％，常见疾病有系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、类风湿关节炎、风湿热、混合性结缔组织病及各种血管炎。疑为SLE者，应查ANA、抗ds－DNA抗体、总补体CI-IS0、补体c3、补体C4等；疑为混合性结缔组织病，应查抗RNP抗体；疑为类风湿关节炎，应查RF；疑为风湿热，应查血沉（ESR）、抗链球菌溶血素0试验（ASO）等。
第五步是否为肿瘤性发热?
引起发热的血液系统肿瘤有急性白血病、恶性淋巴瘤及恶性组织细胞病，其他发热的实体瘤有肾癌、肝癌、肺癌等。骨髓涂片对白血病有确诊价值；淋巴结活检对诊断淋巴瘤至关重要；血液、骨髓或淋巴结活检找到异常组织细胞或巨多核组织细胞有助于恶性组织细胞病的诊断；胸、腹部CT扫描是筛检其他实体瘤的重要手段。
第六步是否为药物热?
当以上各种检查未能证实发热原因，各种抗感染药物治疗无效，可停用各种抗菌药物及其他可能引起发热的药物，观察3～4天的体温变化，若停药后高热逐渐退至正常，可确诊为药物热。
第七步关于诊断性治疗。
若临床上高度怀疑为某一疾病，但无病原学或组织学证据，可行诊断性治疗。一般应为特异性治疗，如抗结核治疗、抗疟治疗、抗阿米巴治疗。如上纵隔肿块患者不愿开胸活检，可按淋巴瘤治疗，试验性治疗有效，可证实诊断。若患者长期反复高热，高热时伴关节痛、一过性皮疹，但全身状况良好，实验室检查除白细胞升高、血沉增快外无其他异常，对各种抗生素治疗无效，而试用皮质激素可以退热，缓解病情，则可诊断为变应性亚败血症。
第八步如何处理。
注意对所有高热患者在未明确诊断之前，不要轻易应用抗生素及退热药，更不能使用肾上腺皮质激素，以免掩盖病情、贻误诊断和治疗，应在查明发热原因后对因治疗。
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