Romero（UltrasoundObstetGynecol）
1PerinatologyResearchBranch,DivisionofObstetricsandMaternal-FetalMedicine,DivisionofIntramuralResearch,EuniceKennedyShriverNationalInstituteofChildHealthandHumanDevelopment,NationalInstitutesofHealth,USDepartmentofHealthandHumanServices,Bethesda,MD,andDetroit,MI,USA;
2DepartmentofObstetricsandGynecology,UniversityofMichigan,AnnArbor,MI,USA;
3DepartmentofEpidemiologyandBiostatistics,MichiganStateUniversity,EastLansing,MI,USA;
4CenterforMolecularMedicineandGenetics,WayneStateUniversity,Detroit,MI,USA;
5DetroitMedicalCenter,Detroit,MI,USA;
6DepartmentofObstetricsandGynecology,FloridaInternationalUniversity,Miami,FL,USA
30年前，谁会想到，在产科最重要的问题：自发性早产预测预防方面，是通过超声来实现的？
在大多数病例中足月自然分娩和早产的临床表现具有相似性，特征是规律的子宫收缩。因此，一开始假设早产是由子宫肌过早激活导致是符合逻辑的，而早产可以通过降低或抑制子宫收缩力来预防。对多种药物进行了研究，包括静脉注射酒精、β-肾上腺素能药物、抗前列腺素类药物、催产素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂和一氧化氮。所有这些药物都能降低子宫收缩频率，但不能降低早产率或新生儿病率。由此得出结论：子宫收缩力的增加不是早产的主要原因，而是潜在病理过程的临床表现。此外，在认识到一些早产妇女同时也出现羊膜腔内感染后，这一概念开始容易被接受。在此类情况下，宫缩抑制剂对延迟分娩无效，并且可能引起母体并发症，如肺水肿。基于这些观察结果，提出了一种建议：足月分娩和早产之间有着根本性区别，前者是分娩机制生理性激活的结果，后者是由于感染或其他尚未认识到的疾病机制导致的分娩激活的结果。这为自然早产是一类由一种或多种病理损伤引起的综合征这一假说提供了基础。这一概念框架将研究重点转移到自然早产的原因上，强调感染和炎症。这些最先提出的致病机制与该综合征有因果关系，主要是因为感染很容易被检测到（正常情况下，羊水中不应存在细菌；因此，羊膜腔内检出细菌是感染病理状态证据）。揭示其他可能导致早产的病理机制是具有挑战性和吸引力的。后来认识到导致该综合征的潜在原因还包括宫颈疾病、孕酮作用下降、子宫过度膨胀、血管疾病、母体-胎儿耐受性破坏，以及过敏样反应损伤等。
从足月分娩和早产的比较研究中也获得一些思路。导致自然早产的主要临床表现是子宫收缩力增加（常被称为先兆早产）、宫颈机能不全和未足月胎膜破裂（PPROM）。这些临床表现反映了“共同分娩途径”中各个组成部分的激活，包括子宫收缩、宫颈成熟和羊膜蜕膜激活。足月自然分娩时，这些组分同时被激活，而PPROM、宫颈功能不全以及无宫颈改变的先兆早产呈现的是非同步激活。监测早产的策略旨在确定这三种组分中的每一种情况的激活状态，包括子宫肌的收缩力或肌电图、子宫颈超声检查和细胞外基质蛋白的测定，如纤维连接蛋白（fFN）和胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGF-1），用于检测羊膜蜕膜激活。其中，超声监测宫颈状态给临床预测早产带来了重要的临床进展。
三十年前，第一次发现超声测量宫颈长度可预测早产风险。此后，世界范围内临床研究证实了这一结果，同时也开展了阴道孕酮对短宫颈自发早产预防的随机临床试验。这些研究包括一系列基础和临床研究，结果表明孕酮在宫颈成熟调节中起着重要作用，特别是抗孕激素的使用可诱导任何妊娠阶段的宫颈成熟，而且这些变化通常与增加的子宫收缩力无关。这些发现为另一种观点提供了基础：孕激素作用的下降可能是一部分患者超声发现短宫颈而随后早产的原因。系统回顾和荟萃分析结果显示，阴道孕酮用于短宫颈孕妇可降低早产率和新生儿病率。成本-效率分析显示，宫颈长度普筛，加阴道孕酮的管理，是具有成本效益的。而且专业机构已经开始推荐使用阴道孕酮来降低短宫颈的住院率。然而，目前还没有普遍接受孕中期宫颈长度评估。中期妊娠结构异常筛查时同时监测宫颈长度，操作简单，成本低廉，可以估计所有孕妇早产风险。
普遍筛查宫颈长度是21世纪实现个性化产科护理的一个重要步骤，这一愿景即将到来，可以根据宫颈长度和母体特征对早产风险进行个体化评估。验证对阴道孕酮有无反应的方法也很重要。这将可能通过生物物理和生物化学来实现。
过去三十年取得的进展，还可以让临床医生认识和改进宫颈环扎术在产科实践中的作用。这种治疗方法的有效性几十年来一直存在巨大争议。现在知道该方法能有效预防急性宫颈功能不全的早产（超声易于诊断），并且还能减少有早产史和短宫颈妇女的早产。间接荟萃分析表明，在这些患者中，阴道孕酮和环扎术同样有效，环扎术在预防对阴道孕酮无反应早产方面可能起到一定作用。
意识到感染与早产可能存在因果关系后，在揭示感染方面进行了大量检测。在此领域取得了什么样的进展？现在已明确，大约三分之一的早产患者存在羊膜内感染，其中约80%为亚临床感染。已经鉴定出与此相关的微生物，其中最常见的是生殖道支原体，而不是导致新生儿败血症的典型细菌，如B组链球菌和大肠杆菌。生殖道支原体是正常妊娠妇女下生殖道微生物群的共生微生物，通过上行途径进入羊膜腔。一个可靠的诊断需要分析羊水来检测炎症，通过白细胞计数和葡萄糖或蛋白浓度，如白细胞介素-6或基质金属蛋白酶-8，现在可以快速检测。细菌可以通过培养或采用基于微生物基因的PCR新的分子方法来检测。超声观察到的羊水“污泥”已成为羊膜腔内炎症的一个危险因素，可用于羊水中微生物培养鉴定。重要的是，实验和临床证据表明，对存在感染患者使用抗生素可以消除羊膜内感染和炎症，这种治疗可以维持至足月分娩。宫颈-阴道微生物和局部免疫反应的改变是否有助于预测早产和预防感染相关早产是一个前沿领域。意识到羊膜内感染和炎症可导致胎儿系统炎症反应综合征，炎症损伤涉及多个器官系统，包括胎儿大脑，这是重要一步，因为最近的实验证据表明，使用纳米材料或细胞疗法可以治疗神经炎症和预防脑瘫。另外还需要开发生物标志物和干预措施来阐释自发性早产综合征的其他机制，如羊膜内无菌炎症。
在过去的三十年里，我们了解到产科的首要问题-自发性早产-是可以处理的，自发性早产可以在一部分病人中得到预测和预防。这些进展首先发表在妇产科超声杂志上，并在国际超声学会年会提出。现在人们普遍认为，并没有一种单一的检测方法可以预测所有的自发性早产，也并没有一种单一的干预措施可以预防所有早产。孕酮对超声检查短宫颈患者有效，但对有早产史无短宫颈患者无效。抗生素对有羊膜内感染和羊膜内炎症的患者有效，但对无这些病理改变患者无效。自发早产研究的经验也适用于其他大产科综合征（GreatObstetricalSyndromes,），如先兆子痫、胎儿生长受限和胎儿死亡。成像，主要是通过超声，对产科来说已经成为一个强有力检查手段。
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