翻译/总结：未亚平校对：席绍松
要点?AKI与不良的临床结局有关，包括死亡率和长期健康结局。
?迄今为止，尚无有效的AKI疗法被批准，并且我们的治疗在很大程度上是支持性的。
?我们对AKI病理生物学的广泛了解有助于确定针对线粒体，细胞代谢，炎症，抗氧化剂，修复机制或全身血流动力学的潜在疗法。
?早期临床试验正在评估新的或改用的AKI治疗药物的潜在用途。
前言急性肾损伤（AKI）对患者具有短期或长期不利影响。在过去的十年中，人们对AKI所涉及的细胞和分子机制的了解有所提高。但是，目前尚无食品和药物管理局（FDA）批准的用于治疗或预防AKI的药物.这篇综述旨在总结近期有希望预防或治疗AKI的药物（图1），包括新型药物（表1），再利用药物（表2）和细胞疗法（表3；未作进一步讨论）。AKI的详细发病机理和仍在临床前期开发中的药物靶点不在本综述范围内。血管活性药物：升压药，正性肌力药，血管扩张药肾灌注减少和微血管血流减少是AKI发生中公认的关键因素。持续严重的肾脏低灌注可能由于氧化应激，多糖-蛋白质复合物的改变和毛细血管血流的下降而导致内皮损伤。一些介质和激素与这种循环功能障碍有关-包括腺苷，一氧化氮和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。这些机制导致了一些治疗剂的开发，其目标是维持氧气和营养供应，以维持器官功能。
升压药
血管紧张素II：血管紧张素II（AII）是有效的血管收缩剂。在肾脏中，它会导致出球小动脉的优先收缩，增加肾小球内压力和滤过分数。严重的炎症状态可能导致RAAS功能障碍，导致AII相对缺乏。脓*症的动物模型显示AII水平降低，这可能导致跨毛细血管-肾小球压力梯度降低，进而导致AKI。外源性AII的输注增加排尿并改善肾脏功能。最近，一项对儿茶酚胺耐药的休克患者的3期临床试验“血管紧张素II用于高输出休克的治疗”（ATHOS-3）表明，该药物可有效提高血压，并有改善28天生存率的趋势。且与AKI相关的不良事件没有增加。FDA在年批准了AII用于血管扩张性休克的治疗。儿童患者中正在进行类似的研究（NCT）。迄今为止，尚未发表旨在专门研究AII潜在的肾脏保护作用的研究。然而，对ATHOS-3试验的事后分析显示，与安慰剂相比，AII组的AKI患者需要肾脏替代治疗（RRT），具有更高的28天生存率和更高的7天无透析生存率。
正性肌力药
左西孟旦：左西孟旦是一种钙增敏剂，具有正性肌力和血管扩张作用。最近被批准用于低心输出量失代偿性心力衰竭，它在不增加耗氧量的情况下改善了心脏收缩力。但是，三项大型随机对照试验（RCT）和最近的荟萃分析均未显示左西孟旦比传统的正性肌力药物具有更好的临床疗效，从而限制了其常规临床应用.从理论上讲，给药后心脏功能的改善可导致肾脏灌注和功能的改善。此外，似乎左西孟旦在入球肾小动脉血管扩张中也发挥了潜在的肾保护作用。缺血-再灌注和内*素血症的动物模型支持这一假说。此外，一项荟萃分析分析了13个RCT例患者对左西孟旦的疗效，提示术后AKI患者对RRT的需求，术后死亡率，机械通气天数和ICU住院时间减少。然而，对于心肾综合征患者，一项原发性肾血流动力学结果的小样本RCT显示左西孟旦对多巴酚丁胺没有益处。目前正在进行两项较大的RCT，以具体评估左西孟旦对肾预后的影响。第4期“左西孟旦对心脏外科手术后急性肾脏损伤的影响”（LEV-OAKI）测量了左西孟旦输注min与安慰剂相比对心脏术后肾动力学和肾小球滤过率（GFR）的影响（NCT）。第二项RCT正在评估其对ICU中非手术AKI的疗效（LAKIS，--39）。
血管扩张剂
心钠素激动剂：心钠素（心钠素-ANP和脑钠素-BNP）是心肌舒张和超负荷而释放的内源激素，可诱导各种作用，如利钠、利尿，血管舒张和抑制RAAS。目前，奈西利肽（一种重组BNP）已在美国获准用于急性心力衰竭治疗，而卡培利肽（一种重组ANP）已获日本批准。肾脏的益处可能还包括通过局部RAAS阻滞对足细胞和小动脉血管舒张的保护作用。最近对例接受小剂量卡培肽治疗的患者的荟萃分析发现，有AKI风险的患者AKI和启动RRT治疗的发生率呈降低趋势。乌拉肽是另一种重组ANP肽，目前正在心血管手术后用于AKI治疗的2期概念试验中进行研究（TRUST，--11）。
抗炎疗法肾脏损伤与中性粒细胞，巨噬细胞和淋巴细胞的炎性细胞因子释放有关。炎症在AKI的发病机理和预后中起着关键作用。迄今为止，尚未发现有效的免疫调节干预措施被批准用于预防或治疗AKI。
瑞替莫昔
T细胞共刺激受体CD28对适应性免疫反应至关重要。细菌*素可能充当超抗原以过度刺激反应，诱发细胞因子风暴。Reltecimob（以前为AB）是一种免疫调节剂，可减轻严重感染的全身炎症反应。作为CD28模拟肽，reltecimob能够选择性地抑制超抗原与T辅助淋巴细胞CD28受体的直接结合。对动物模型中*性休克的初步研究与提高生存率有关。一项对坏死性软组织感染患者进行的2期试验显示，在14天时总器官功能障碍的发生率明显降低，且无安全隐患。目前正在进行3期试验，以确认这些结果和次要结果包括AKI28天治愈率（ACCUTE，NCT）。另一项大型的2期RCT，即急性肾损伤试验的Relte-cimob功效，将评估这种C28调节剂对腹部脓*症和AKI患者的疗效和安全性。主要终点是KDIGO2或3期AKI（NCT;--29）完全恢复。
碱性磷酸酶
碱性磷酸酶是沿近曲小管的刷状边界表达的酶。它具有通过内*素（脂多糖）的去磷酸化和去*以及ATP的去磷酸化来减轻炎症的能力（属于促炎介质）产生具有抗炎特性的腺苷。重组嵌合碱性磷酸酶（recAP）可能在脓*症中发挥抗炎作用并改善肾脏功能，如动物模型和使用牛衍生形式的早期试验所示。最近，STOP-AKI试验在例患者中使用recAP化脓性AKI从53个国际站点随机抽取，证实了安全性。尽管recAP并未显着改善短期（7天）肾脏功能（主要结局）或需要RRT的情况，但仍有信号对肾脏功能和死亡率（剂量依赖性）都有有益作用。
鞘氨醇-1-磷酸
鞘氨醇-1-磷酸（S1p）类似物可能减轻AKI中的内皮损伤和淋巴细胞效应。S1p受体的激活通过淋巴细胞的可逆性重新分配来改善细胞存活，从而导致暂时的抗炎和组织保护作用。目前肾保护研究了两个类似物：FTY和SEW。在暴露于顺铂和局部缺血再灌注的动物模型中，发现FTY减少了肾损伤的生物标志物，而SEW与肾小管坏死减少，血清肌酐降低和白细胞减少有关。FTY还在几个小型RCT中进行了实验，以预防肾移植中的急性排斥反应和延迟的移植功能，结果相矛盾。目前一项荟萃分析正在进行中。尽管在肾缺血-再灌注损伤中具有潜在的益处，但迄今为止，尚未注册涉及S1p类似物对有AKI风险的患者的临床试验。
∝黑皮质素刺激激素
∝-黑皮质素刺激激素（MSH）激动剂ABT-（以前称为AP）也具有抗炎作用。它降低了一氧化氮的产生，中性粒细胞粘附分子的表达和炎性细胞因子。在脓*症和缺血再灌注AKI模型中均表现出-MSH激动剂的保护作用。一项接受77例心脏外科手术患者的2期试验显示，接受ABT-时AKI的发生率降低（未发表，NCT）。然而，在例接受心脏手术的慢性肾病(CKD)患者中使用ABT-进行的2b期研究并没有降低AKI的发生率或肾脏损伤的生物标志物的产生。这些不一致结果的可能解释包括缺乏对CKD和其他AKI危险因素的临床前研究，以及潜在的“U形”剂量-效应关系，中剂量时有益，但高剂量时有害。
EA-
一些激素在与妊娠相关的免疫耐受背后的机制中起着关键作用。已证明人绒毛膜促性腺激素可发挥这些免疫调节作用。EA-是一种小的四肽化合物，可以用来复制这些特性。它改善了实验中败血症休克小鼠和猴子的存活率，并在肾缺血-再灌注和移植模型中保留了肾功能。目前正在对名接受心脏择期手术的患者进行2期RCT.主要结果包括炎症介质的改变，次要结果包括血清肌酐和肾小管损伤生物标志物（EASI-Study，NCT）
旧药：新试验右美托咪定
右美托咪定，一种具有镇静作用的α-2肾上腺素受体激动剂，还具有血凝素和抗炎特性。动物研究显示，在缺血再灌注损伤中具有肾脏保护作用，可以部分地通过减少Toll样受体4和肾小管细胞中的其他促炎信号来解释。在脓*症模型中也有类似的效果，右美托咪定会降低IL-6，IL-18，TNF/以及血清肌酐和肾小管损伤生物标志物，如肾损伤分子1（KIM-1）。几个单中心RCT已经在人体中证实了这个结果。最近一项针对心脏术后AKI预防的荟萃分析（包括10个试验和例患者）得出结论，右美托咪定可能会降低AKI的发生率，但是必须进一步评估时间和剂量。
抗氧化剂
氧自由基（ROS）在AKI中起重要作用。氧化应激可能在以下几个方面对肾脏产生有害影响：蛋白质的氧化，脂质的过氧化，对DNA的损害甚至是细胞凋亡的诱导。与AKI相关的各种疾病状态可能导致自由基形成，包括缺血再灌注，造影剂肾病，败血症和药物*性。直接针对自由基的某些潜在疗法和改用药物可能会预防或改善AKI。
精氨酸血红素
铁对氧气的运输和各种酶促反应至关重要。尽管铁是生命必不可少的元素，但其以亚铁的形式可以催化过氧化氢转化为有*的羟基自由基。限制该反应的一种方法是在血红素降解后促进游离铁通过其蛋白结合形式的铁蛋白。血红素加氧酶-1（HO-1）可以迅速分解无*的血红素，生成三种保护性抗氧剂产品：一氧化碳，胆绿素和铁蛋白。在AKI的动物模型中，除了降低氧化应激外，HO-1还可以调节自噬，炎症和凋亡。精氨酸血红素是HO-1的有效诱导剂。在概念验证的2b期研究中，在肾脏移植后的前48小时内，随机将40名接受者接受精氨酸血红素与安慰剂的治疗。HO-1的上调达到了主要终点，但尽管有生物标志物定义的肾小管损伤趋势减弱，但该研究无权评估肾结局[77]。确认性的3期多中心RCT招募了名肾移植受者，他们正在研究延迟移植物功能的降低（HOT2试验，NCT）。另一项旨在减少心脏手术中AKI发生率的2期试验仍在进行中（--39）。
丙泊酚
丙泊酚是诱导和维持麻醉的最常用药物之一。丙泊酚具有类似于维生素E的结构，已被证明具有抗炎特性。异丙酚还可以增加骨形态发生蛋白7（BMP-7）的水平，潜在的肾小管修复剂。确实，在体外用异丙酚处理的人肾小管细胞促进增殖和降低凋亡率。接受结肠直肠手术的例患者的大型回顾性研究表明，与异丙酚麻醉相比，七氟醚麻醉与AKI发病率增加相关。此外，在名使用七氟醚或丙泊酚进行心脏瓣膜手术的患者中进行的前瞻性RCT报告了令人惊讶的结果：接受丙泊酚的患者AKI发生率大幅降低。在腹部主动脉瘤修复术中的另一项小型RCT也发现了类似的结果。尽管先前的大型前瞻性研究并未显示丙泊酚比挥发性麻醉药对AKI有益，但在这两项最新研究中观察到的巨大治疗效果支持了当前对各种手术人群的积极研究，包括肾脏移植（VAPOR-2试验，NCT），骨科手术（NCT）和部分肾切除术。
凋亡抑制剂特普拉西兰
P53与细胞周期调节，细胞凋亡和基因组稳定性有关。这种促凋亡转录因子在各种AKI病因中均被激活，包括缺血再灌注和顺铂肾*性。QupraPharmaceuticals开发的小分子干扰RNA（siRNA）Teprasiran（以前称为QPI-）在AKI动物模型中显示出p53基因表达的快速和暂时减少（24-48小时）。发现合成的siRNA与较低的血肌酐和较少的线粒体破坏和肾小管损伤的组织学征象有关。最近完成了一项评价替普拉西兰在心血管手术后具有高AKI风险的患者中的疗效和安全性的2期RCT。在例患者中，与安慰剂相比，单剂量的teprasiran治疗可将5天内发展AKI的主要终点和AKI持续时间降低29％。这些结果最初于年发现，但尚未发布。基于这些积极的结果，对名心脏手术后有AKI危险的患者的大规模3期RCT正在进行中（QRK，NCT）。
靶向线粒体压力
线粒体提供的能量对正常的肾功能至关重要，例如肾小管转运和尿液浓缩。在缺血性损伤和败血症的情况下，线粒体会发生变化，包括能量代谢改变，并且随着线粒体关键蛋白心磷脂的过氧化而使ROS升高。线粒体功能障碍在AKI中的关键作用导致了潜在的治疗方法，包括：首先，使用与亲脂性抗氧化剂分子（例如MitoQ，TEMPO（MitoTEMPO）或质体无蛋白（SkQR1））缀合的三苯基ion离子将抗氧化剂疗法靶向线粒体;第二，靶向心磷脂的肽，例如Szeto-Schiller肽，可稳定线粒体的ista，并可以防止细胞凋亡，ROS和炎症；第三，线粒体归巢剂，例如线粒体-5，可能会增加细胞ATP含量；第四，促进脂肪酸氧化的药物，包括肉碱或乙酰左旋肉碱补充剂和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR），非诺贝特等激活剂。最近，ASP8（一种选择性PPARd调节剂）获得了FDA的快速通行指定，用于心脏手术后有AKI风险的患者（NCT）；第五，促进线粒体生物发生的药物，例如PPARg激动剂吡格列酮和b2-肾上腺素能激动剂甲三醇。第六，主要的能量传感酶单磷酸腺苷激酶激酶的激活剂，如艾拉米肽。
伊拉米肽
心磷脂对于调节线粒体中的电子运输以及维持支持ATP产生的线粒体结构至关重要。心磷脂的氧化可导致线粒体损伤，ATP生成受损，ROS生成，炎症，并因此引发细胞凋亡。Elamipretide（也称为SS31，MTP-或Bendavia）是线粒体靶向的四肽，可减少有*ROS的产生并稳定心磷脂。在动物模型中，elamipretide可能通过稳定线粒体膜和细胞色素c来改善能量和降低ROS。由于遗传的线粒体缺陷，对埃拉米肽的