翻译：王征娴编辑：顾乔
摘要
综述目的
AKI是一种复杂的临床综合征，其病因很多，并且根据病程、严重程度和病人情况的不同，临床表现也各不相同。目前确立的AKI定义是非特异性的，并且仅限于肾功能。这将治疗方法的选择降低为通用方法，而不是基于个体病因的策略，并限制了对AKI的理解和管理。
最新发现
肾脏损伤的背景和时间阶段是AKI过程中的关键特征，并且对与时机相关的干预措施至关重要。这些特征在描述AKI的通用定义和术语中缺失。AKI的亚型可以从新的损伤生物标志物：包括从功能方面如肌酐的变化轨迹，从病情变化的持续时间，以及从相关的临床特征和合并症中进行鉴定。亚型参数可以结合到风险评分中，也可以结合简单的功能损害矩阵到复杂的方法（例如机器学习）的关联策略进行组合。本综述将此类策略的示例与有关修订术语的初步建议一起进行了总结，以促进对AKI亚型的概述。
总结
需要进行适当的干预来完善AKI的命名以识别亚型，这有助于正确及时、有针对性的对AKI进行干预。
关键字
急性肾损伤亚型，损伤生物标志物，风险预测，亚临床急性肾损伤，慢性肾脏病
介绍
急性肾损伤（AKI）的共识定义，最早是从风险、损伤、衰竭、丢失、终末阶段（RIFLE），并通过急性肾损伤网络（AKIN）细化，最终在肾脏疾病的国际全球预后定义中（KIDGO）统一了以前众多不同的AKI分类。这个基于功能的定义反映了当肾“衰竭”严重程度增加时必须采取治疗措施以挽救生命的途径。这些定义促进了研究之间的比较，促进了流行病学分析，强调了AKI严重程度与预后之间的联系，提高了对AKI高发病率的认识，使人们更深入地了解AKI的短期和长期不良结局，包括CKD的发展。这个基于功能的定义成功的标准是，行业以及肾脏病学和重症监护专家对AKI的兴趣显著增长。然而，尽管取得了成功，但统一的功能定义意味着由多种病因引起的AKI综合症可能只有一种治疗方法。不幸的是，这种方法不仅无济于事，而且具有潜在的危险。例如，将AKI分为“肾前性、肾性和肾后性”会默认在可能是“肾前性”的情况下鼓励机械地进行静脉输液试验，但“肾前性”从脱水到有或没有保留射血分数的心力衰竭和肝肾综合征均有不同的管理要求。类似地，使用相同的功能定义来试验治疗，根据预防或早期干预原则，在有时间限制的缺血或*性损伤治疗中是非常不成功，因为功能改变相对细胞损伤有延迟，而细胞损伤本身会导致随后的功能下降。
这些观察到的现象强调了需要系统的方法来提高患者的个性化管理。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和败血症的最新研究已证明，可以根据临床和生物学的特征以及观察到的患者特征将患者分类为亚型（内表型），以优化管理。亚型有助于识别相似但可改变的生物学机制，治疗反应差异或有较高的死亡风险的患者亚组，从而可以有针对性的进行干预治疗。在本文中，我们回顾了AKI亚型的现状和未来前景。
急性肾损伤对亚型的需要
AKI的病因、条件、严重程度、病程和结局均受内在的疾病机制、患者的反应和护理过程的影响。因此，AKI的风险、可能的结局以及对所用治疗药物的反应均存在很大的个体差异。临床医生主要依靠临床表现——主要是尿量和血清肌酐趋势及相关并发症——来管理这些患者，而对潜在的合并症和遗传易感性如何影响个体患者潜在的病理生理学损伤和修复过程缺乏清楚的了解。表1列举了目前引起AKI的主要原因。此外，这些相关的注释强调了在这些情况下导致AKI损伤机制的差异。我们当前的诊断和分期标准不能区分各种病因、损伤时机和肾脏健康的潜在阶段，从而无法确定治疗的过程和潜在反应。正确的靶向治疗需要确定AKI发作的特定原因，无论治疗是预防还是干预。否则，困扰AKI功能定义的相同问题，例如不恰当的容量补充，将阻碍或延迟特异性和适当的治疗。在这种情况下，个性化管理是具有挑战性的，并且通常是不成功的。
表1急性肾损伤的异质性
AKI病因
损伤机制
灌注依赖AKI（BM+或BM-）
血管内容量减少
心输出量减少（LVF）
心输出量减少（RVF）
肠系膜血管收缩
缺氧可能是这些不同原因肾脏灌注不足之间唯一的统一联系。右心衰竭导致静脉充血增加，肾小球滤过压力梯度降低。目前尚无肾脏缺氧的特异性尿或血浆生物标志物。
脓*血症
败血症既有整体肾脏灌注的增加，也有局部的灌注不足。肾脏细胞损伤的主要机制可能是与PAMPS和DAMPS相关的炎症反应，但机制尚不确定
免疫/血管炎
炎症和低氧似乎是可能的机制
肾*素
直接和间接的细胞*性导致了损伤，但炎症可能是导致GFR丧失的压倒性机制
流出梗阻
机械性阻塞可引起肾小管内压升高并降低GFR，但随着时间的推移，炎症和细胞凋亡都会在输尿管阻塞期间发生。
AKI，急性肾损伤；BM+，损伤生物标志物阳性；BM-，损伤生物标志物阴性；DAMPS，与危险相关的分子模式；GFR，肾小球滤过率；LVF，左心衰竭；PAMPS，病原体相关分子模式；RVF，右心衰竭。
术语对于向患者和医务人员传达医学理解是至关重要的。也许是出于历史原因，当AKI被描述为急性肾“衰竭”时，目前的功能定义并未传达出对需AKI进行调查和管理的紧迫感。实际上基于AKI定义，肌酐的存在一定的延迟，部分原因是GFR突然丧失后肌酐的缓慢增加。但是，由于可能的实验室误差和较大的正常范围，还是需要确认肌酐的明显升高。这种延迟干预以及延续的“观察等待”的传统，代替了及时干预。
相反，在AKI定义中说明AKI的原因可以立即明确适当且及时的干预措施。例如，“低血容量性-AKI”将鼓励容量补充，而“心脏衰竭-AKI”则鼓励直接管理心力衰竭，并减少对肌酐增加的过度重视。同样，正如我们所知，“造影剂相关的AKI”目前没有成功的预防措施，因此，重要的是在动脉内造影的患者中监测肾功能，而不是延迟可能挽救生命的调查或干预措施。相比之下，梗阻性AKI、快速进行性肾小球肾炎相关性AKI或血管炎相关性AKI的诊断和治疗步骤是所使用的描述中固有的。这些描述定义了AKI的亚型，同时突出了正确和紧急的管理措施。
为解决这些不足，重要的是要考虑并非所有AKI都是相等的。潜在的易感性和暴露程度在全世界范围内均有所不同，并且以不同的方式呈现。印度蛇咬伤继发的AKI和加拿大心肌梗死和休克继发的AKI，均可能导致需要透析的少尿性AKI；但是，他们的过程和结局可能会有所不同。潜在的医疗环境有助于AKI的识别、诊断和管理，以及护理过程，例如，在不同国家和地区内，实验室检测、影像学检查、输液、药物和透析支持的可用性显著不同。此外，对AKI的反应及治疗的差异也很大，并影响结局。几项研究表明，AKI患者体内液体积累与更高的死亡风险、降低的肾脏恢复率有关，但可以通过清除液体来改善。近年来，我们在了解AKI的潜在机制，肾脏损伤、修复和功能方面的特定生物标志物，以及在不同环境中患者病程和结局方面的纵向研究取得了巨大进展。因此，我们充分运用这些知识来创建亚型，以改善我们对这种疾病的治疗方法。
处理急性肾损伤亚型的方法
几种方法已用于识别亚型患者。临床特征是区分患者的第一步。众所周知，少尿患者与非少尿患者的病因不同，且疗效更差，同时少尿的持续时间和发作次数会影响预后。同样，年龄、潜在的CKD、心力衰竭、糖尿病、肝脏疾病和癌症也会影响损伤和康复的反应。临床风险评分已被开发出来识别这些高风险患者，特别是在儿科患者中具有良好的成功率。还有血清肌酐值趋势的分析，用于预测特定患者的肾功能恢复。AKI的持续时间、发作次数和严重程度均被认为是与预后相关的重要因素，可用于决定治疗策略。同样，单剂量速尿后评估尿量的速尿负荷试验（FST）可预测AKI的分期进展，已被用于干预研究的患者分层。
肾脏损伤生物标志物的发现和验证使我们能够后退一步，重新审视AKI综合征。例如，结合功能和损伤生物标志物的AKI模拟定义将AKI细分为亚临床AKI（图1），如损伤生物标志物增加但功能尚未改变，如灌注不足AKI肌酐增加但缺乏损伤生物标志物。有趣的是，这些亚型具有相同的透析或死亡风险。尽管这些研究概述了肾脏对损伤的反应，但尚未广泛评估全身性疾病的生物标记物。来自ARDS和败血症研究的经验表明，亚型分析需要一种综合的方法，将临床特征与潜在机制的系统生物标志物以及器官反应的特定生物标志物相关联。
结合功能性和损伤性生物标记物可发现两类急性肾损伤，其透析或死亡的预后相近，即BM+/Cr-（亚临床AKI）和BM-/Cr+（灌注依赖性AKI）。但是，亚临床和灌注依赖的AKI也不能确定AKI的病因，必须进一步进行亚型分析以进行有效治疗。AKI，急性肾损伤。
现在，通过电子健康记录中的纵向患者数据以及先进的统计技术使这些综合的方法成为可能。Bhatraju等人通过这些工具评估了名ICU患者的病程和预后，并且进行一项前瞻性研究，其中例患有AKI。通过对入ICU后第一个48小时内血浆样本中临床和生物标志物数据进行潜类别分析，确定了两个具有29个临床和生物学变量的独立人群，鉴别这些人群的特征在于内皮生物标志物血管生成素1、血管生成素II、血管粘附分子，和炎症标志物肿瘤坏死因子（TNF）受体1、IL-6和IL-8。亚型1的特征是低ANG2/Ang1比值和低sTNFR-1，表明血管床处于静止状态，炎症状态低，其死亡率低于具有高ANG2/Ang1比值和较高sTNFR-1的亚型2，其代表高炎症状态和高血管通透性。他们的发现在有名患者的VASST试验数据中得到了进一步的重复，并且进一步表明，亚型2的患者死亡率和透析率更高，对去甲肾上腺素和加压素联合用药的反应更好，并且在7天时趋向恢复。最近，同一小组发现的遗传变异支持了血管生成素2是AKI亚型2的因果机制。类似地，芬兰急性肾损伤（FiNNAKI）研究对脓*症相关性AKI患者进行的因果分析确定了两种亚型，亚型2的AKI亚型具有较高的炎症和内皮标志物水平，这与较低的短期恢复率和较高的90天死亡率相关。
来自电子健康档案中的大数据已为最近发表的文章做出了贡献，这些文章描述了用于识别具有AKI风险的患者表型的机器学习方法。在对MIMIC3数据集的评估中，Xu等人确定了三类具有高AKI风险的患者表型，并与AKI的后续发展和严重阶段相关。Koola等人同样开发了一种临床风险预测模型，用于检测肝硬化患者入院时的肝肾综合征，证明10个预测变量的AUC为0.87，用于鉴别名住院病人的HRS发展情况。Tomasev等人在机器学习中将深度学习技术应用于美国退伍*人事务（VA）纵向大数据集中，该数据集涵盖了70万名来自不同临床背景的患者——超过个住院患者和个门诊患者，用于开发AKI的预测模型。在长达48小时的交货时间之前，他们的模型预测55.8%的住院患者会出现AKI，90.2%需要透析的患者在最初发病后90天内出现AKI。然而，该算法对每个真实警报都产生了两个假阳性。最近，Churpek等人描述了AKI发展的预测模型，并得到了3个医院系统和近50万患者的内部和外部验证。结果显示AKI曲线下面积高达0.92，透析曲线下面积高达0.97。但是，考虑到这些事件的患病率较低（第2阶段AKI的发生率为3.4％），阳性预测值非常低。
未来如何？
这些数据表明，我们可以根据不同的原因对患者组进行定义以便于个性化管理。但是，我们需要考虑几个方面。首先，当前KIDGO的定义仅基于血清肌酐和尿量可能不足以对患者进行分类。最近的一项研究表明，针对KDGIO标准的各种方法导致AKI发生率差异显著，从28％至75％不等。因此，我们需要统一地应用这些标准。其次，我们需要结合临床特征与肾脏生物标志物谱，来检测除GFR以外的损伤部位和程度以及功能变化，以检测亚型。第三，我们需要将其他器官系统的健康信息和潜在疾病状态与系统生物标志物一起囊括在内。这对于建立预测和预后亚型以完善AKI的异质性都是很重要的。由于亚临床AKI和亚临床CKD改变了临床上显性AKI的过程，因此我们在评估中既要考虑初始肾脏的“状态”，也要考虑引起AKI的潜在病理生理。表2列出了可能的分组。第四，我们应利用临床试验来检测肾脏，以完善进程并确定干预措施。最后，随着我们从大数据分析和机器学习算法中学到越多，建立患者档案进行风险预测，确定针对性干预措施和预后的最佳时间点应该是可行的。
表2急性肾损伤的潜在分组
AKI病因=AKI类型
一些建议缩写
灌注减少
低灌注AKI或灌注依赖AKI
低血容量
病危，创伤包括手术，休克，烧伤
心肾综合征（1型）
右心衰，左心衰
肾血管收缩（肝肾综合征）
心脏手术-AKI（CS-AKI，CTS-AKI）
创伤AKI，烧伤AKI
心衰AKI（CF-AKI）
RHF-AKI，LVF-AKI
肝肾AKI（HR-AKI）
脓*血症（包括高输出量心衰，脓*症，SIRS）
脓*性-AKI(高流量-AKI)
感染相关AKI（钩端螺旋体病）
感染AKI
免疫因素
自身免疫性AKI，血管炎性AKI
自身免疫性疾病，血管炎
肾*性
肾*性AKI（Tox-AKI）
直接：NSAIDS，庆大霉素，百草枯
间接：过敏反应
放射性造影剂
造影剂相关AKI
有*植物，蛇，蜘蛛
*物AKI
流出道梗阻（输尿管或尿道）
结石，癌症，前列腺
梗阻性AKI
结论
针对特定肾脏细胞和途径的个体化治疗时代已经开始。AKI演变的原因、特定的分子机制和当前的阶段对于特定阶段和特定机制的干预至关重要。这些特征可识别AKI的亚型，但目前的通用定义和描述AKI的术语中都没有。AKI的亚型可以从新的损伤生物标志物，内皮和炎性生物标志物，包括肌酐轨迹在内的功能变化，变化的持续时间以及相关的临床参数和合并症中进行鉴别。可以将亚型参数结合到危险评分中，或者通过关联策略，从简单的功能-损伤矩阵到更复杂的集合方法，例如机器学习中使用的神经网络策略。假设了一些示例，以显示如何修改当前的命名法以促进对AKI亚型的描述。需要达成共识的策略来完善当前的命名法，以允许识别AKI亚型，这将有助于正确及时和有针对性的干预。这些策略对于理解临床AKI和促进目标管理都是至关重要的。
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