年9月2日上午9:00，中国细胞生物学会细胞死亡分会开展线上学术交流系列讲座第二十六期，本期由来自美医院免疫学部的Kanneganti博士作为主讲人。本期讲座由中科院遗传发育所艾有为研究员、深圳湾实验室郑敏研究员和厦门大学的杨章华教授主持，共同探讨了天然免疫和炎症反应引发细胞死亡PANoptosis的分子机制。
天然免疫系统是抵御病原体感染的第一道防线，天然免疫的功能异常与多种疾病密切相关，包括对微生物的易感性、自身炎症性疾病和癌症等。当发生微生物感染或细胞内稳态扰动时，天然免疫系统会被激活，进而引发炎症性的程序性细胞死亡（PCD）。此前研究较多的程序性细胞死亡途径包括细胞焦亡、细胞凋亡和程序性细胞坏死。在过去这些途径被认为是由专有的特异性分子介导的独立生物学过程。然而，进一步研究表明在这些不同细胞死亡通路之间存在着明显的串扰、协同作用和冗余。Kanneganti博士实验室的工作发现在多种情况下，同一个细胞中有可能同时招募介导细胞焦亡（Pyroptosis）、细胞凋亡(Apoptosis)和程序性细胞坏死(Necroptosis)三种不同类型的死亡所必须的关键因子形成大的复合物（PANoptosome），并由此介导一种新的炎症性细胞死亡称之为PANoptosis.
Kanneganti博士首先介绍其实验室通过遗传学方法在多种细胞模型、小鼠疾病模型中观察到抑制一条细胞死亡通路不能干预某些刺激介导的细胞死亡，但是同时抑制Pyroptosis、Apoptosis、Necroptosis通路则能抑制细胞死亡的发生。这些研究模型包括甲型流感病毒（IAV）、单纯疱疹病毒1型（HSV1）、弗朗西斯菌和耶尔森菌感染，以及在炎症性疾病和癌症发生发展等生物学过程。
图一
其中，Kanneganti博士课题组于年发现，在甲型流感病毒（IAV）感染过程中，ZBP1通过感知病毒RNA，激活NLRP3炎症小体和Caspase-1，介导下游炎症因子IL-1β和IL-18的成熟和释放。然而，在流感病毒感染导致的细胞死亡中，NLRP3和或caspase-1单独敲除并不能抑制细胞死亡，后续研究表明NLRP3和caspase-1是更大的蛋白复合物PANoptosome的组成部分，PANoptosome还包括caspase-8、ASC、RIPK3、RIPK1和caspase-6等其他细胞死亡通路中的关键蛋白。由于这些细胞死亡分子之间存在功能冗余，即使在NLRP3和caspase-1缺失的情况下，流感病毒感染导致的细胞死亡仍然能正常发生。
在耶尔森氏菌感染或在TAK1被抑制的情况下，RIPK1在上游作用以调节NLRP3炎症小体的激活。同样，由于PANoptosome的形成，NLRP3或caspase-1的单独敲除并不能抑制细胞死亡；只有在同时敲除caspase-1、caspase-8和RIPK3的细胞中，才能有效挽救细菌感染导致的细胞死亡。此外，在弗朗西斯菌和HSV1感染的情况下，炎性小体分子作为组成部分，与RIPK3、RIPK1、FADD和caspase-8形成AIM2-PANoptosome，共同执行细胞死亡。了解这些细胞死亡分子之间的联系，并确定特定的程序性细胞死亡和PANoptosome的触发条件，为治疗靶向PANoptosis以提高疾病治疗效果提供了新的思路。
例如年，Kanneganti课题组发现在新冠肺炎中，TNF-α和IFN-γ的协同作用诱导以PANoptosis为特征的炎症性细胞死亡，。在机制上，TNF-α和IFN-γ共同处理激活JAK/STAT1/IRF1轴，诱导一氧化氮生成并驱动caspase-8/FADD介导的PANoptosis；在SARS-CoV-2感染、败血症等多种细胞因子风暴相关的疾病模型中，TNF-α和IFN-γ的中和抗体处理均能有效降低小鼠死亡率。相反，在小鼠黑色素瘤模型中，IFN-γ和出核转运抑制剂KPT-的联合使用可以通过ZBP1依赖的方式，显著抑制小鼠模型中的肿瘤生长。
图二
总体而言，PANoptosis的概念提示我们细胞死亡在形式和机制上的多样性以及理解这些特定机制对疾病干预的重要性。对PANoptosome组分及PANoptosis的执行机制的进一步理解，有望为癌症、病毒细菌感染和与过度活跃的天然免疫反应、细胞因子释放等炎症相关的疾病提供全新的治疗策略。
在本次交流中，参会人员就Caspase8激活NLRP3炎症小体的分子机制；同时敲除caspase-1、caspase-8和RIPK3的细胞中，PANoptosis被抑制的生化机制；PANoptosis作为一种独特的新型细胞死亡形式，在形态学上与其他的程序性细胞死亡的区别；如何决定细胞发生PANoptosis，是否当细胞焦亡（Pyroptosis）、细胞凋亡(Apoptosis)和程序性细胞坏死(Necroptosis)三种不同死亡通路的蛋白同时表达时，病原体感染或细胞稳态扰动会导致PANoptosis的发生，抑或是选择性发生其中某一种细胞死亡；PANoptosome是一个还是多个蛋白复合物，及其具体的组装和作用方式；PANoptosis是否仅能在巨噬细胞中发生，能否推广到其他细胞系；为什么TNF-α和IFN-γ的协同作用诱导炎症细胞死亡需要24小时以上的时间；IFN-γ和KPT-联合使用用于癌症治疗时，如何避免对正常细胞的毒性等问题展开了深入的讨论，并提出了富有创造性的新思路。
本期讲座互动频繁，讨论热烈，圆满结束。
下期活动预告（第二十七期）
主讲人：孙兵
会议时间：北京时间年9月16日上午9:00
撰文
张博涵
原标题：《“细胞死亡研究分会CSCB”Webinar第二十六期精华纪要》