报道表明，即使在病情较轻的COVID-19病例中，胃肠道症状也经常发生，COVID-19患者在住院期间失去共生的肠道微生物组，存在长期并发症COVID-19患者中微生物组将持续改变。研究表明，已在COVID-19患者中观察到与健康对照组肠道菌群的差异，但在住院期间接受抗生素治疗的患者中最为明显。
复杂的肠道菌群生态可以防止潜在致病性细菌的入侵。而当肠道菌群被损害（如抗生素暴露），病原体的竞争排斥被削弱，具有潜在危险的抗生素耐药菌株可能会大量繁殖。数据表明，免疫功能低下的癌症患者中，广谱抗生素使用不规范可能引起肠道被耐药微生物支配，使院内血流感染(nBSI)发生率增加。
尽管肠道微生物种群与新冠肺炎严重程度有关，但尚未确定其与患者健康的因果关系。本研究旨在提供肠道微生物菌群失调与COVID-19期间细菌易位进入血液相关、从而导致危及生命继发感染的证据。
图源：PubMed研究方法
此研究纳入96名实验室确诊的SARS-CoV-2感染患者。SARS-CoV-2感染的鉴定标准为鼻咽拭子上实时逆转录酶-聚合酶链反应为阳性。
实验所采纳的粪便样本应来自年龄18岁的患者。从NYULangone健康临床管理系统中的电子病历中提取包括人口统计信息、临床结果和实验室结果在内的数据。
参与者提供知情同意后入组，住院期间在可行的情况下纵向收集配对的血液和粪便样本。未使用统计方法来预先确定该队列的样本量。研究通过对患者或其代理人的标准化访谈记录症状发作和病因，如入选时其临床状况无法进行访谈，则记录症状发作和病因，通过手动EHR审查。
研究使用EPICEHR和REDCap9.3.6软件收集临床数据。在样本采集和处理时，研究人员对患者的临床状态不知情。
研究结果
SARS-CoV-2感染小鼠肠道菌群失调的研究
在用一定剂量(10,,0和PFU)的SARS-CoV-2或模拟处理(图1a)的小鼠鼻内接种后，监测粪便细菌群体的每日变化，不同剂量SARS-CoV-2感染的小鼠微生物组变化不一致。我们重点研究PFU接种的结果，感染PFU的小鼠在第4天左右表现出体重减轻和其他疾病迹象，同时微生物组的变化拥有属性显著丧失α多样性(逆辛普森指数，图1b)，对应于细菌群落组成的变化(图1c，d)。结果表明，SARS-CoV-2感染在小鼠模型导致肠道微生物群随着时间推移失调。
图1SARS-CoV-2感染引起小鼠肠道微生物组改变
研究显示，在所有样品中检测到的小鼠血液中最高的FITC-葡聚糖浓度来自具有最极端生态失调和最高水平的Akkermansiaceae(一种粘蛋白降解细菌)小鼠。最终我们确定这种生态失调与肠道缺陷有关，可使细菌易位进入血液。
SARS-CoV-2感染对小鼠肠道上皮细胞的影响
我们还检测到产生粘液的杯状细胞数量显着增加，受感染小鼠回肠(但不在十二指肠中)中的Paneth细胞数量减少(图2a，c)，其减少伴随着结构异常，变形或错位的颗粒最为明显(图2b)。多种结果表明，在高剂量SARS-CoV-2感染的K18-hACE2小鼠中观察到的肠道微生物组生态失调与关键上皮细胞的改变有关，并且小鼠体内屏障通透性的迹象显示出微生物菌落多样性受到最大破坏。
图2SARS-CoV-2感染导致小鼠肠道上皮异常
SARS-CoV-2感染会诱导小鼠肠道微生物群失调，与潘氏细胞和杯状细胞的改变以及屏障通透性的标志物相关。在两个不同的临床部位收集的COVID-19患者的样本显示出大量患者的肠道微生物菌群失调，包括抗菌素抗性物种在内的有几率致病细菌属的大量繁殖。使用配对微生物组数据对继发性微生物血流感染的血液培养结果进行分析表明，细菌可能从肠道转移到COVID-19患者的全身循环中。这些结果与肠道微生物菌群失调在COVID-19期间导致危险的继发感染的直接作用一致。
新型冠状病毒肺炎患者的菌种和BSIs
为分析新冠肺炎患者的微生物组，我们从NYULangoneHealth(纽约大学，60名患者的67个样本)医院(耶鲁大学，36名患者的63个样本)获得了SARS-CoV-2感染患者的个粪便样本，进行微生物组成分析(图3a)。利用宏基因测序分析微生物群的多样性。通过测量可知，来自两个中心的样本中(纽约大学:[1.0，32.3]，耶鲁大学:[1.5，29.3]，图1b)，纽约大学的样本差异较小(4，p＜0.01，双侧检验，图1c)，在来自于ICU的患者样本中发现微生物多样性降低(-3.9，p＜0.05，双侧检验)。两个地区的样品组成无系统性差异(图1d-f)。其中厚壁门和拟杆菌门是数量最为丰富的细菌，其次是变形菌(图1d)。细菌多样性反映出样品中细菌组成的高度可变性(图1e，f)。在样本中观察到微生物的种族支配(定义为一个生态圈中单个菌属达到总菌数的50%以上)(NYU:21个样本，YALE:12个样本)现场较为常见，这显示了COVID-19患者严重的微生物群受损状态(图1g)。与BSI相关样品(这里定义为临床血培养结果阳性)具有显著降低的细菌α-多样性(平均差异:-5.2，CIBEST[-8.2，-2.2]，图1h)。
25例BSI患者(26%患者，纽约大学15例，耶鲁大学10例)样本中多样性较低的研究分析了其细菌分类群组成以及肠道生态失调与BSI事件相关的可能性。重要的是，BSI患者在住院期间接受了抗生素治疗，这可能加速了COVID-19患者的微生物群的变化，并且在疑似或确诊的BSI患者中得到响应。我们注意到，大多数BSI患者在血流感染之前接受了抗生素治疗。分析表明，与BSI相关的样品占很大的组成范围(图1h)。并且通过回归分析确定了能够将BSI与非BSI相关样本区分开来的细菌丰度模式，该模型估计了最丰富的细菌属与BSI病例的关联，即鉴定出BSI相关样品中细菌属的富集或耗竭(图3i)。这项分析表明，当我们将微生物群控制作为模型中的附加因素，粪便细菌属与BSI呈负相关(OR:0.5，CI:[0.86，0.15])。
为了评估粪便细菌与BSIs之间关联的影响大小，我们使用所有样本中的平均细菌属成分，首先计算BSI风险分布预测值(图3j)，结果显示细菌组成的风险分布预测值差异很大（平均差15%，CI：[1%，32%]，图3j）。
为了进一步证实肠道细菌转移到血液中的证据，我们对BSI相关样本的子集进行了宏基因组测序;并保留样品，让我们能将血培养和粪便样本中检测的微生物相匹配(图3k)。
图3NYU和YALECOVID-19患者中肠道菌群失调与继发性血流感染有关
研究结论
总之，研究发现在患COVID-19的过程中，微生物群失调后微生物的肠道-血液易位导致危险的BSIs，这种并发症在其他免疫功能低下的患者中出现，包括患有癌症，急性呼吸窘迫综合征的患者，以及在接受益生菌的ICU患者中。建议调查背后的潜在机制为患者应用抗生素和免疫抑制剂提供信息，增加对流行病的抵御能力。
参考文献
Bernard-RaichonL,VenzonM,KleinJ,AxelradJE,ZhangC,SullivanAP,HusseyGA,Casanovas-MassanaA,NovalMG,Valero-JimenezAM,GagoJ,PutzelG,PirontiA,WilderE;YaleIMPACTResearchTeam,ThorpeLE,LittmanDR,DittmannM,StaplefordKA,ShopsinB,TorresVJ,KoAI,IwasakiA,CadwellK,SchluterJ.Gutmicrobiomedysbiosisinantibiotic-treatedCOVID-19patientsisassociatedwithmicrobialtranslocationandbacteremia.NatCommun.Nov1;13(1):.doi:10./s---6.PMID:;PMCID:PMC.
文稿撰写：Cumeia
文稿校对：Soda
文稿排版：Chris
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