原创王姝玮山中麻署
脓毒症休克与其他类型的循环系统休克相似，特点均为外周血流灌注不足导致的组织氧供不足。目前普遍认为，静脉输液可以改善器官灌注、扭转细胞缺氧的状况。该观点在脓毒症休克的早期阶段可能是有效的，一些早期的研究和国际推荐指南也表明了对该观点的支持。根据FrankStarling原理，左心室舒张末期容积的增加（即前负荷）可通过增加每搏量（SV）来改善器官灌注，然而这一机制在达到最佳前负荷之后却不再适用。
脓毒症休克的病理生理学很复杂，包括分布性和心源性两方面。在外周层面，脓毒症的炎症过程破坏内皮多糖蛋白复合物，增加小血管的渗透性，导致液体渗漏到组织间质，进而造成器官水肿，而液体超载会对加速这些过程的恶化产生。此外，在心功能已经处于Starling曲线平坦部分的患者中，心脏前负荷的增加只会损伤心肌功能。因此，在毛细血管血流分布异常和心脏功能受损的情况下，容量扩张会导致外周和中心循环的进一步损害。据估计，仅一半的脓毒症患者对输液有反应。最近的临床研究表明，脓毒症患者的液体过量会导致器官功能障碍、机械通气和重症监护室住院时间延长以及死亡率升高。
基于以上因素，评估哪一类患者群体将受益于液体治疗是至关重要的。多年来，液体管理的优化一直基于对生命体征、实验室检查（血清乳酸水平、混合静脉血氧饱和度）、体格检查和心脏前负荷的静态评估，如中心静脉压（CVP）和肺部毛细血管楔压（PCWP）的评估。然而在临床实践中发现这些变量并不能可靠地预测患者对液体负荷的血流动力学反应。
近来，动态指标被引入临床用来评估患者对液体治疗的反应性，通过改变心脏前负荷来测定机体相应产生的每搏输出的变化。这种测量方式须满足两个条件，首先，需要基于已有评估每搏量或与每搏量相关的其他变量的方法基础上；第二，必须改变患者的前负荷。后者可以通过液体治疗或机械通气改变心肺顺应性而完成。在本综述中，研究者描述了目前在临床实践中用于评估每搏量的几种方法，介绍了评估液体反应性的静态指标和动态指标。此外，研究者还提出了血流动力学指导下的液体限制性治疗方案，以防止脓毒症患者的液体超负荷。
心脏每搏量的测量
根据Geerts等人的观点，最佳测定方法应是准确、精确、与操作者技术无关、快速反应、无创、连续、易于使用、便宜和安全。然而，目前的主流测量方法（Fick和指标稀释技术）都需要有创的肺动脉导管。在临床上，SwanGanz导管可以进行间歇性的心输出量（CO）监测，多年来一直被作为参考。其较新的版本可基于连续肺热稀释技术连续进行心输出量测量。在测量过程中，少许的热能被输送到血液中，由肺动脉中的热敏电阻检测，由于温度的变化很小，所以测量计算时只能得出平均值。因此，得出的每搏量是基于5分钟的平均值，该测量方法被描述为连续但不是即时的，所以可能不适合评估液体治疗对每搏量的瞬时影响。此外，SwanGanz导管的安全性和成本效益最近也受到了质疑。
目前，侵入性较小的监测方案已得到普及。经肺热稀释法（TPTD）是上述肺动脉导管术的改进，TPTD在中央静脉而不是右心房注入冷盐水，在中央动脉而不是肺动脉测量温度。TPTD比SwanGanz导管更容易实施，但测量结果准确度有所降低。其它非侵入性的监测方案是基于动脉波形分析，如脉搏轮廓分析或脉搏功率分析，它们通常需要外周动脉通路以及中心静脉进行校准。根据使用的算法和校准方法，不同厂家生产的设备有不同的精度，但自控系统在估算心输出量的绝对值方面并不可靠，尤其是在像脓毒血症的高输出状态下，在测量液体治疗和去甲肾上腺素导致的心输出量变化的能力似乎不能令人满意。然而，随着算法的改进，新进设备精确度有明显提高的趋势，即使动脉张力因使用血管收缩剂而发生明显变化时也是如此。
另一种实时连续测量CO的微创方法为食道多普勒超声，通过插入食道的单向连续波多普勒传感器探头测量降主动脉的血流。为了测量CO，血流速度（通常在主动脉瓣以下的流出道取样）必须在整个心跳过程中进行整合（速度时间积分，VTI），并乘以左心室流出道的横截面积（LVOT）。由于LVOT通常不随时间变化，因此VTI的任何变化都与心脏每搏量（SV）的变化严格成正比。18-22厘米的VTI反映了正常的心脏收缩力。但这种测量方法比较依赖操作者的技术，有时在临床上难以实施。
目前正在研究的其他完全无创的方法是基于不同的测量技术，例如脉搏血氧仪波形的动态变化（Masimo,Irvine,美国）、脉搏波传输时间分析（esCCO,NihonKohden,日本）、连续无创动脉压技术（NICCI，Getinge，瑞典）、动脉压波形的无创分析（ClearSight，EdwardsLifesciences，美国）、以及经胸阻抗和生物阻力分析（Starling流体管理系统，BaxterInternational，美国）。后一种方法是基于这样的假设：在心动周期中，主动脉血量的波动导致胸部电导率的变化。这些变化可以在施加低振幅高频率电流后由皮肤电极检测出来。分析穿过胸腔的电流的频率调制和信号相移，可以估算出SV。在这些现代测量方法的指导下，脓毒症患者的初始液体复苏通常不会超负荷。
液体治疗反应的动态测量
液体治疗反应（fluidresponsiveness，FR）是基于以下假设，即输液可以通过增加心脏SV来增加外周灌注。通过上述测量SV的方法就可以进行心脏前负荷反应测试。一般来说，有两种不同的测试方法，一种是基于外部（通过静脉输液）的，一种是基于内部（血容量的转移）的，后者可以通过被动抬腿（passivelegraising，PLR）或呼气末暂停试验（endexpiratoryocclusiontest，EEOT）实现。
补液试验的经典做法为，在小于30分钟的时间内输注-毫升的液体（7ml/kg），若SV(CO)增加15%表示对液体治疗有效。目前修改的建议包括降低初始量（4mL/kg）和缩短输液时间（5-10分钟）。评估应该在输液结束后1分钟进行，因为只有一半的液体反应者会有持久的效果。但若在脓毒症休克的早期阶段经常重复这样的挑战，会很快导致不受控制的液体超负荷。为了最大限度地减少这种影响，有学者提出了迷你补液试验，即在1分钟内输入毫升液体。SV增加5%就可以预测有效性。SV和其衍生指标目前被证实也可作为有效性的观察指标，包括VTI和潮末二氧化碳（EtCO2）。在稳定的代谢条件和恒定的分钟通气量下，EtCO2的波动很敏感，若增加2mmHg(5%)或更多，即可证明患者对液体治疗是有效的。另一项研究报告发现，在迷你补液中VTI增加10%以上也可判定为对液体治疗有效。
PLR是通过将病人从45度的半卧位到45度的抬腿位或从水平位被动抬腿来进行，这个动作将毫升的血液从下肢转移到胸腔内，引起心脏前负荷的明显变化。该方法可在自主呼吸或机械通气的病人中实施，并可以重复使用。该方法已在许多研究中得到验证，并被国际败血症指南推荐。然而，PLR的血流动力学效应近能持续约1分钟，需要快速和有效的评估。评估PLR的最可靠方法是那些连续间接（如基于脉搏轮廓分析）或直接（如超声心动图）测量几个指数，这些指数变化超过10%则被认定为患者对液体治疗反应好。腹腔内高压和穿着下肢弹力袜会降低PLR的可信度，另外这种方法在头部创伤的病人中是禁忌的。应该注意的是，从半卧位进行PLR时，血压传感器必须与心脏保持在一个固定的水平。如果在临床实施上有困难，病人处于仰卧位时开始操作（在抬腿之前）也是同样可靠的。
EEOT是另一种不需要输液的技术，用于临时增加前负荷和评估FR。它只能在机械通气的病人中进行，这些病人的心脏前负荷被胸腔内正压周期性地分散了。在呼气阶段结束时，暂停通气至少12-15秒导致静脉回流增加，从而导致SV增加，SV变化超过5%可被认定为有效表。无论呼吸机设置和CO（SV）的测量方法如何，EEOT的准确性已经被meta分析所证实，但在俯卧位通气时，其可靠性会受到影响。
基于心肺相互作用的动态测量
为避免不必要的液体复合，机械通气过程中评估基于心肺相互作用的参数被记录下来，包括SV变化（SVV）、脉压变化（PPV）和收缩压变化（SPV），被认为是患者在Starling曲线上当前位置的一个指示器。呼吸机在充气过程中引起的胸腔内压力增加会降低右心室的前负荷，从而进一步传递到左心室，导致左心室SV（和主动脉压力）下降。因此，循环正压通气可以作为评估SV及相关指标的一种试验，当这些指标显著的变化时表明心室是前负荷依赖性的，即液体治疗反应性好。
SVV是对左心室SV的间接测量，它来自对动脉压力波形的脉搏轮廓的分析。因为全身血管阻力在几个呼吸周期内是相对恒定的，SV的变化直接反映在动脉脉搏压力的变化中。PPV是脉搏压力最大值和最小值之差与这两个值的平均值之比，以百分比表示。一些研究表明，在预测FR时PPV可能优于SVV。这可能归因于测量方法，即PPV直接评估动脉压，而SVV反映的是来自脉搏轮廓的间接测量。传统上，这两个参数的值都高于13%-14%，可以识别出FR。一项荟萃分析发现，PPV的阈值为12%（四分位数范围：10-13%），其敏感性为0.88，特异性为0.89。作者总结，PPV13%提示FR，而PPV10%提示液体无反应。然而，最近的一项描述FR预测因子操作性能的meta分析表明，PPV阈值为10%，SVV阈值为12%。
第二个压力动态参数是SPV。正压吸气减少了静脉回流，降低了右心室的舒张容积，减少了SV。由于肺血管运输时间的原因，右心室SV的减少会在几个心跳的滞后期后减少左心室的舒张容积。这导致了左心室SV的降低，这在呼气阶段变得很明显。因此，在正压通气下，左心室SV在吸气时最大，在呼气时最小。在呼气结束时，它达到了一个平台值（基线）。这种现象使得SPV的计算成为可能，它被定义为一次机械呼吸中最大和最小收缩压值之间的差异。它构成了两个部分的总和。?up（最大收缩期动脉压减去呼气结束时的收缩期动脉压[基线]）和?down（呼气结束时的收缩期动脉压[基线]减去最小收缩期动脉压）。?down反映了由于胸腔内压力的增加而导致的左心室射血量的减少。已经发现，?down5mmHg是预测FR的可靠指标（表1）。不建议只解释SPV而不考虑其组成部分，因为其增加可能是由?down的增加或?up的增加引起的。?down的增加表明低血容量，而?up的增加（以及没有?down）则表明高血容量或充血性心力衰竭；因此，进一步的液体负荷将被禁止。SPV通常是手工计算的，它可能会被实时数字计算的指数所取代。
上述基于肺心交互作用的动态测量只能在少数ICU患者中实施，即机械通气、无自主呼吸、有镇静剂、窦性心律、肺顺应性正常、腹内压正常、右心功能正常的患者。低潮气量（TV）通气似乎并不是一个限制因素。最近的荟萃分析显示，即使在低潮气量（即8mL/kg）的情况下，SVV和PPV都有相当的准确性，而且PEEP和驱动压力都不会影响测量结果。SVV和PPV在使用肌力药物和血管压缩机的病人中也不太准确。这可能是由于血管张力的改变，即动脉弹性和顺应性的增加，从而使假定的算法变量无效。另一方面，测量方法（SwanGanz热稀释法而不是经肺热稀释法）、使用的阈值（较低而不是较高）和选择的危重病人（心血管病后和有脓毒性休克的病人而不是手术病人）等因素可能会提高SVV和PPV的有效性。机械通气过程中的肺心交互作用也可以用下腔静脉的直径（IVC）变化来表示，但是它的测量与本组测量中的其他变量有类似的局限性，以前描述的IVC≥18%的膨胀指数作为FR的预测指标被发现在脓毒症患者中是不可靠的。
结论
CONCLUSION
大多数脓毒症休克患者对液体没有反应，甚至出现液体超负荷。在这种情况下，关于脓毒症休克早期阶段的液体管理国际建议目前还存在许多争议，而关于脓毒症休克后期阶段的建议也没有明确制定。同时，许多评估FR的方法已经被开发出来。这些方法是可行和安全的，并成功地指导了对脓毒症患者液体负荷的限制（ANDROMEDA试验），减少了对肾脏替代治疗和机械通气的需求，并且缩短了脓毒症患者的住院时间（FRESH试验）。然而，并非所有预测FR的方法都适用于脓毒症休克。静态测量如CVP在预测FR方面的价值有限，七家权威机构主张停止使用这些方法。相比之下，基于心脏前负荷和SV评估的动态测量似乎更准确，这一点正在得到普及。SV及其相关指标可通过不同的心脏连续监测方法（基于脉搏轮廓分析或经食道多普勒的微创方法和基于生物反应的无创程序），或间歇性方法（如超声心动图经胸测量VTI）来评估。
经典液体挑战很容易导致脓毒症期间的液体超负荷。迷你补液试验是一个解决方案，但它需要准确的方法来评估SV（或CO）。本综述中提到的两种方法，即PLR和EEOT，是安全且易于执行的。PLR比较通用，可以应用于各种临床情况，包括ICU以外的情况。EEOT是在机械通气的病人中进行。两者最大的优点如下：准确，经常可以重复，并且不会导致液体超载。
原始文献：
WeiglW,AdamskiJ,OnichimowskiD,NowakowskiP,WagnerB.Methodsofassessingfluidresponsivenessinsepticshockpatients:anarrativereview.AnaesthesiolIntensiveTher;54(2):-.
编译：王姝玮
排版：蒋明
校审：方芳
缪长虹
原标题：《文献精读
评估脓毒症休克患者液体治疗反应性的方法：一项述评》