慢加急性肝衰竭(ACLF)是在各种急性诱发因素作用下，在慢性肝病基础上发生的急性肝功能失代偿，伴随着器官功能衰竭和短期高死亡率为特点的复杂临床综合征[1]。ACLF是我国最常见的肝衰竭类型，短中期病死率为50%~90%[2]。其中HBV相关ACLF，占肝衰竭发生率的70%以上，病死率高达50%~60%[3]。临床上引起ACLF的常见急性事件包括细菌或病毒感染、短期大量饮酒以及手术，也有近40%的患者无明显诱因[4]。目前ACLF治疗措施包括处理ACLF的急性损伤因素，针对病因治疗，促进肝细胞修复及再生，积极防治并发症，必要时辅以人工肝或行肝移植术。临床医生应尽早准确评估患者预后，从而优化治疗方案，达到降低病死率的目的。临床观察到ACLF患者≥24周预后转归常有如下情况[5]：(1)部分ACLF患者4周内快速痊愈或快速死亡；部分ACLF患者12周内逐渐恢复；部分ACLF患者病情僵持相当长的一段时间(12~24周)后逐渐恢复；部分ACLF患者病情逐渐恶化死亡；部分ACLF患者经肝移植存活或死亡。(2)ACLF患者疾病恢复后表现为慢性肝炎、可逆转的肝硬化、代偿性肝硬化或失代偿性肝硬化。ACLF病程有长有短，疾病具有潜在可逆性，主要死因为感染和器官衰竭，患者转归结局多样化，本文就ACLF患者预后转归首次进行5个等级的描述。
1ACLF的发病机制及疾病“可逆性”
ACLF是各种因素在慢性肝病基础上，一次或多次急性打击，造成不同程度的肝细胞大块或亚大块坏死，可伴有细胆管增生、胆汁淤积，大量炎症细胞在肝脏内募集和kupffer细胞过激活，细胞因子或内毒素刺激免疫介导的肝脏病理损伤和全身炎症反应综合征，出现肝衰竭伴/或不伴多器官衰竭[6]。系统性炎性反应和易感染是ACLF的典型病理生理学特点[4]。虽然不同国家区域ACLF的诱因、病因及发病机制不同，对疾病定义、诊断标准及预后评估体系不同，但部分ACLF的患者病情是具有可逆性的，即部分ACLF患者随着时间推移，肝损伤表现为逐渐减轻，肝储备改善，纤维化减轻，门静脉压力降低[7]。因此，临床医生需要具备对ACLF疾病更深层次的认知及对疾病发展趋势的严密把控，尽早判断患者可能的预后转归，采取恰当的个体化干预治疗措施，改善患者预后。
2ACLF预后转归分五个等级
ACLF的预后转归取决于肝细胞坏死的程度与范围、背景肝病的程度与肝细胞再生能力及其他一些因素等[3]。肝细胞坏死的部位和范围因诱因、病因及肝病背景不同而不同，早期识别和判断ACLF患者疾病可能的发展及预后，采取个体化干预措施对疾病预后转归具有重大影响。本文按ACLF患者长期(≥24周)预后转归结局分为五个等级，Ⅰ级为理想的结局：无肝硬化；Ⅱ级为满意的结局：代偿性肝硬化，表现为可逆转的肝硬化或持续代偿性的肝硬化；Ⅲ级为可接受的结局：失代偿性肝硬化，表现为失代偿性肝硬化或慢性肝衰竭；Ⅳ级为移植后存活结局；Ⅴ级为死亡结局，分别阐述如下。
2.1Ⅰ级：理想的结局ACLF患者生存≥24周，无肝硬化。ACLF患者在慢性非肝硬化基础上，如病毒性慢性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等基础上发生急性损伤，肝细胞损伤主要表现为气球样变，肝细胞水肿，肝细胞膜稳定性破坏，坏死程度和范围相对小，在内科去除诱因，治疗病因，积极控制并发症及对症、支持治疗下，患者肝细胞再生能力较强，肝功能多在4周内恢复正常，ACLF预后结局综合评价为慢性肝炎，无肝硬化表现，ACLF患者转归为Ⅰ级理想结局。从系统评分来看，Ⅰ级转归患者多数AARC评分[7]、COSSH-ACLFs[8]评分为1级。从ACLF新的临床分型[5,9]来看，Ⅰ级转归患者多数为B型(快速恢复型)，患者不需要肝移植，可能不需要进行人工肝治疗或较少次数的人工肝治疗即可恢复。疾病恢复快，呈“V”字型，可表现有短暂轻度的并发症，如少量腹水、Ⅰ期肝性脑病或轻度电解质紊乱等。患者相对花费少，疾病恢复较为顺利，ACLF救治非常成功。少数D型(缓慢恢复型)患者在12周内经积极加强内科、人工肝和营养支持等综合治疗后，疾病缓慢恢复，亦可达到Ⅰ级理想结局。
2.2Ⅱ级:满意的结局ACLF患者生存≥24周，有代偿性肝硬化，表现为可逆转的肝硬化或持续代偿性的肝硬化。ACLF患者多数在慢性非肝硬化基础上，少数在代偿期肝硬化基础上，发生急性打击，肝细胞肿胀，点状、灶状坏死，如桥接坏死和/或中央型融合性坏死，经内科综合治疗，患者肝细胞再生能力较强，患者获得康复，表现为肝功能较长时间逐渐恢复(4~12周)，ACLF预后综合评价为代偿性肝硬化，表现为可逆性肝硬化或持续性代偿性肝硬化，ACLF患者转归为Ⅱ级满意结局。此级部分患者伴随疾病修复，肝硬化表现可逐渐消失，转为慢性肝炎，为Ⅱ级+，或者为代偿性肝硬化表现为Ⅱ级-。从系统评分来看，Ⅱ级转归患者多数AARC评分[7]、COSSH-ACLFs[8]评分为1级。从ACLF新的临床分型[5,9]来看，Ⅱ级转归患者多数为D型(缓慢恢复型)，需加强内科、人工肝和营养支持治疗，促进肝脏再生，避免急于行肝移植，患者人工肝疗效好，但治疗频次不等，部分需要较多次治疗，ACLF救治成功。Ⅱ级患者在炎症逐渐停止，再生修复中要格外重视处理纤维化修复，即积极抗纤维化治疗，尽可能促使ACLF患者发生肝硬化逆转，即由Ⅱ级-转变为Ⅱ级+，尽力避免由Ⅱ级发展成为Ⅲ级失代偿性肝硬化。
2.3Ⅲ级:可接受的结局ACLF患者生存≥24周，有失代偿性肝硬化，表现为失代偿性肝硬化或慢性肝衰竭。ACLF患者多数是在慢性肝炎或肝硬化代偿期基础上，即背景肝病的程度尚可，为非失代偿性肝硬化，在各种诱因及病因的作用下发生急性损伤，肝细胞坏死程度和范围相对较大，可有胆汁淤积、炎细胞浸润等，出现全小叶坏死或片状融合性坏死，表现为细胆管增生、肝细胞再生及一定程度的纤维化修复，经过较长时间(部分历经4~12周，甚至12周)患者肝功能逐渐恢复，综合评价为失代偿性肝硬化或发展为慢性肝衰竭，Ⅲ级为可接受的结局。从系统评分来看，Ⅲ级转归患者多数CLIF-SOFA评分[10]、COSSH-ACLFs评分[8]为2级，少数为3级。从新的临床分型[5,9]来看，Ⅲ级转归患者多为D型(缓慢恢复型)和E型(缓慢持续型)。D型患者经4~12周的内科、人工肝和营养支持等保守治疗肝功能逐渐恢复。E型患者肝脏恢复时间往往大于12周或更长，接受人工肝治疗有可能会加快病情恢复，但效果不肯定。Ⅲ级患者历经较长时间内科及人工肝综合治疗后疾病缓慢恢复，易并发感染及多脏器损伤，常伴有肝硬化失代偿性并发症，如腹水、肝性脑病、肝肾综合征、电解质紊乱等。患者花费相对于肝移植少，为可接受的结局。Ⅲ级患者应在积极治疗病因及并发症的同时加强抗纤维化及营养支持治疗，力争患者由Ⅲ级转变为Ⅱ级代偿性肝硬化，而不是发展为慢性肝衰竭。
2.4Ⅳ级:移植后存活结局ACLF患者肝移植后生存≥24周。患者可在任何慢性肝病基础上发生急性打击，背景肝病的程度可轻可重，造成的坏死程度和范围非常大，出现大块坏死，肝细胞坏死范围和速度超过肝细胞再生速度，这种过度的细胞坏死同时激发了显著的体内免疫反应，可表现为大量炎症细胞浸润及免疫介导病理损伤，内科治疗评估疗效差，难以挽救患者生命，应尽早行肝移植，否则病死率极高，为Ⅳ级移植后存活结局。从系统评分来看，Ⅳ级转归患者多数CLIF-SOFA评分[10-11]、AARC评分[7]、COSSH-ACLFs评分[8]为2~3级，MELD评分大于25分进入紧急肝移植行列。从新的临床分型[5,9]来看，Ⅳ级转归患者多数为A型(快速进展型)和C型(缓慢进展型)，部分为E型(缓慢持续型)。A型患者病情进展快，疾病进展可呈“断崖式”下跌，应紧急或优先考虑肝移植，人工肝治疗的效果可能较差或者没有人工肝干预的时机。C型患者肝细胞再生能力较差，疾病缓慢进展，可进入肝移植队列，等待或择期肝移植，人工肝疗效可能不理想，建议可多频次人工肝治疗，帮助其成功过渡到肝移植阶段。E型患者疾病迁延不愈大于12周，人工肝治疗有可能会加快病情恢复，但效果不肯定，部分患者接受肝移植存活。ACLF患者内科及人工肝保守治疗效果差，花费高，必须行肝移植方可挽救其生命。
2.5Ⅴ级:死亡结局ACLF患者可在任何慢性肝病基础上发生急性打击，背景肝病的程度可轻可重，除Ⅳ级程度的肝细胞坏死和炎症外，引发系统性炎症反应综合征和免疫功能障碍，导致患者容易继发严重感染，组织学多数可见脓毒/败血症表现。ACLF经内科积极综合治疗或行肝移植术，患者病情持续恶化，病程中常伴肝外器官衰竭，出现多种严重并发症，继发严重感染，或发生移植术后免疫排斥等多脏器功能衰竭，最终死亡，预后转归为Ⅴ级死亡结局。从系统评分来看，Ⅴ级转归患者多数CLIF-SOFA评分[10]、AARC评分[7]、COSSH-ACLFs评分[8]为3级，MELD评分多≥30分(3个月病死率≥83%)。从新的临床分型[5,9]来看，Ⅴ级转归患者多为A型(快速进展型)和C型(缓慢进展型)，部分为E型(缓慢持续型)及肝移植后死亡者。A型患者病情快速进展，短时间内未见内科或人工肝疗效，或在等待肝源期间，病情急剧恶化而死亡。C型患者在等待/择期肝移植及较多频次人工肝治疗过程中，疾病缓慢进展出现多种并发症或继发严重感染而死亡。部分E型患者疾病迁延不愈，多在肝硬化失代偿基础上，疾病反复起伏不定，在某些加重因素作用下而死亡。部分肝移植后患者出现继发严重感染、多脏器衰竭或移植后免疫排斥等并发症而死亡。
3小结
总之，ACLF的临床治疗尚无特异有效的治疗手段，强调综合治疗，包括内科基础治疗、人工肝支持治疗和肝移植治疗三方面。深入了解ACLF患者可能的预后转归结局，在临床管理路径中分析、评价患者可能的预后转归，选择个体化干预措施，将高病死率与低病死率患者区分开，将必需肝移植与非肝移植治疗区分开，从而更高效合理利用医疗资源，达到挽救患者生命的目的。
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