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中华医学会运动医疗分会,中国医师协会骨科医师分会运动医学学组,中国医师协会骨科医师分会关节镜学组.骨关节炎临床药物治疗专家共识[J].中国医学前沿杂志（电子版）,,13(7):32-43.
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骨关节炎临床药物治疗专家共识
骨关节炎临床药物治疗专家共识
中华医学会运动医疗分会，中国医师协会骨科医师分会运动医学学组，中国医师协会骨科医师分会关节镜学组
通信作者：
陈世益 E-mail：cshiyi
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（1）适应证：治疗中、重度慢性疼痛以及仅能依靠阿片样镇痛药治疗的难以消除的疼痛。
（2）禁忌证：对贴剂中黏附剂敏感的患者。
3.1.4?用药建议?正确选择和使用局部外用药，涂、擦、贴应时间充足，均匀，间隔和用药量到位。
3.1.5?不良反应?贴剂应避免张力过高而引起张力性水疱，对于发痒和已发生皮疹反应的患者应及时停用，并清理皮肤，行抗过敏治疗。
3.2?口服药?根据药物作用机制和目的分为减轻症状、改善功能类，延缓病情进展类，抗骨质疏松症类，抗焦虑类，中成药等。
3.2.1?减轻症状、改善功能类
3.2.1.1?NSAIDs?口服NSAIDs是目前控制OA相关症状的首选药物。
（1）作用机制：抗炎、解热、镇痛、缓解局部骨赘刺激引起的炎症症状，减轻关节肿胀等。
（2）适应证：用于症状性OA。口服药物由胃肠道吸收，可以达到较高的血药浓度，同时不良反应也相对较多。
（3）禁忌证：活动性消化道溃疡和近期胃肠道出血者，对阿司匹林或其他NSAIDs过敏者，肝功能不全者，肾功能不全者，严重高血压和充血性心力衰竭患者，血细胞减少者，妊娠期和哺乳期女性。
（4）分类：环氧合酶（cyclooxygenase，COX）是NSAIDs的主要作用靶点，根据对COX的选择性，分为非选择性COX抑制剂和选择性COX-2抑制剂。目前国内治疗OA的常用口服NSAIDs包括阿司匹林、布洛芬、洛索洛芬、双氯芬酸、舒林酸、阿西美辛、依托度酸、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、艾瑞昔布、塞来昔布、依托考昔等。治疗OA的常见口服NSAIDs剂量和用法见附表2。
（5）用药建议：①宜选用对软骨基质蛋白聚糖合成有促进作用的NSAIDs，如洛索洛芬、艾瑞昔布、塞来昔布、双氯芬酸、美洛昔康、醋氯芬酸等。②在1种NSAIDs足量使用1～2周无效后再更改为另1种；避免同时服用≥2种NSAIDs。③不要空腹服药，用药期间不建议饮酒；不宜与抗凝药（如华法林）联用，可能增加出血风险。④必要时可选择特殊剂型，如肠溶剂型可减少对胃黏膜的刺激，而缓释剂型能较好地控制血药浓度，提高患者对药物的依从性。
（6）不良反应：①胃肠道，恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、食欲不佳，严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等；推荐使用质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor，PPI），如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等。②肾脏，肾灌注量减少，出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎，严重者发生肾坏死致肾功能不全。③血液系统，外周血细胞减少、凝血功能障碍、再生障碍性贫血。④少数患者发生过敏反应（皮疹、哮喘）、肝功能损害、耳鸣、听力下降和无菌性脑膜炎等。
3.2.1.2?对乙酰氨基酚
（1）作用机制：通过抑制前列腺素E1（prost-a-glandinE1，PGE1）、缓激肽和组胺等的合成和释放，提高痛阈而发挥镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用弱于阿司匹林。
（2）适应证：仅对轻、中度OA所致疼痛有效，对胃肠黏膜、肝、肾较安全。
（3）禁忌证：对本品过敏和严重肝肾功能不全者禁用。
（4）用药建议：OA伴轻、中度疼痛患者通常选用对乙酰氨基酚，每日最大剂量不超过2g，如有肝肾疾病、摄入危险剂量酒精、老年人，剂量应减半；对乙酰氨基酚治疗效果不佳的OA患者，可个体化使用NSAIDs。
（5）不良反应：偶见皮疹、荨麻疹、药物热及粒细胞减少。长期大量用药会导致肝肾功能异常。
3.2.1.3?阿片类药物
（1）作用机制：阿片类药物的镇痛作用机制是多平面的，外周神经有阿片受体；阿片类药物可与位于脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P物质的释放，从而阻止疼痛传入脑内；阿片类药物也可作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用。
（2）适应证：适用于对NSAIDs有禁忌或无效者，但由于其不良反应和成瘾性发生率相对较高，年国际骨关节炎研究协会发布的骨关节炎指南中强烈反对在OA疼痛管理中应用口服或外用阿片类药物[11]；《中国骨关节炎疼痛管理临床实践指南（年版）》也不推荐将阿片类药物（含曲马多）作为缓解OA患者疼痛的一线药物[12]。
（3）禁忌证：支气管哮喘，上呼吸道梗阻，严重肝肾功能障碍，伴颅内高压的颅内占位性病变，未明确诊断的急腹症，妊娠期、待产期和哺乳期女性，1岁以内婴儿。
（4）分类：常见阿片类药物如硫酸（盐酸）吗啡控释片、盐酸羟考酮控释片、可待因、氨酚待因、双氢可待因、盐酸布桂嗪、曲马多、氨酚羟考酮片等。强阿片类药物简表见附表3，弱阿片类药物简表见附表4。
（5）用药建议：用药前需进行风险评估，
（6）不良反应：呼吸抑制、心悸、恶心、依赖性等。
3.2.2?延缓病情进展类
3.2.2.1?双醋瑞因 双醋瑞因是在桂皮属植物中发现的具有天然抗炎属性的蒽醌类衍生药物，具有抗炎、保护关节软骨的作用。
（1）作用机制：双醋瑞因是白介素-1（inter-l-e-ukin-1，IL-1）抑制剂，通过抑制IL-1的产生和活性以及后续的作用，抑制软骨降解、促进软骨合成并抑制滑膜炎症，能有效改善OA的症状，减轻疼痛，改善关节功能，还可延缓OA病程进展。
（2）适应证：对于OA慢性疼痛的患者可用于镇痛[12]。
（3）禁忌证：对双醋瑞因过敏或有蒽醌衍生物过敏史的患者以及既往有肠道不适（尤其是过敏性结肠炎）的患者禁用。
（4）用药建议：由于双醋瑞因于治疗后2～4周显效，且具有良好的胃肠道耐受性，建议在给药的最初2～4周可与其他镇痛药或NSAIDs联用，总疗程不应短于3个月。
3.2.2.2?氨基葡萄糖
（1）作用机制：提供蛋白聚糖合成的物质，补充内源性软骨成分；刺激软骨细胞产生有正常多聚体结构的蛋白多糖，促进滑膜合成透明质酸；抑制损伤软骨的酶，如基质金属蛋白酶、胶原酶、磷脂酶A2等；抑制超氧化物自由基的产生。
（2）适应证：轻度OA。对关节软骨严重磨损的终末期OA疗效不佳。有研究认为该类药物有缓解疼痛症状、改善关节功能、延缓病情进展的作用，但也有研究认为其并不能延缓疾病进展[13,14]。目前，该类药物对OA的临床疗效尚存争议[15]，对有症状的OA患者可选择性使用。欧洲骨质疏松、骨关节炎及肌肉骨骼疾病临床与经济学会（theEuropeanSocietyforClinicalandEconomicAspectsofOsteop-orosis,OsteoarthritisandMusculoskeletalDiseases，ESCEO）推荐将结晶型硫酸氨基葡萄糖作为膝关节OA的长期基础治疗药物。
（3）禁忌证：对本品过敏者禁用。
（4）用药建议：分为硫酸氨基葡萄糖和盐酸氨基葡萄糖，相较而言，硫酸氨基葡萄糖胃肠道刺激更小，更易吸收。大多数研究结果提示持续应用mg氨基葡萄糖8周以上才能显示一定的疗效。推荐餐时或餐后服用，可减轻胃肠道不适，特别是有胃溃疡的患者。
3.2.3?抗骨质疏松症类?已有研究表明，OA与骨质疏松症具有明显的相关性，但同时也存在争议[16]。有些药物可同时治疗OA和骨质疏松症这两种疾病。
3.2.4?抗焦虑类?可应用于长期持续疼痛的OA患者，尤其是对NSAIDs不敏感的患者[17]，可改善患者的抑郁和焦虑等精神改变，还可增加中枢神经的下行性疼痛抑制系统功能。其不良反应包括胃肠道反应、口干等[18]。目前，其治疗OA的远期效果尚需随访，用药类型和剂量建议在专科医生指导下使用。
3.2.5?中成药?可通过多种途径发挥减轻疼痛、延缓OA疾病进程、改善关节功能的作用。
3.3?肛门栓剂?具有吸收快、起效快的特点。
3.3.1?适应证?不便口服药物的患者。
3.3.2?禁忌证?有活动性消化道溃疡/出血或重度心力衰竭患者禁用，老年患者易发生不良反应，应慎用或调整使用剂量。
3.3.3?分类?常用的是NSAIDs（如吲哚美辛栓）。
3.4?肌内注射药
3.4.1?适应证?不宜或不能静脉注射及其他治疗无效的患者，要求较皮下注射更迅速产生疗效及注射刺激性较强或药量较大的药物时。
3.4.2?分类?常用的药物有阿片类药物（盐酸布桂嗪、曲马多）等。治疗OA的常见阿片类肌内注射药物用法和用量见附表5。
3.5?静脉注射药?需在医疗机构内使用。
3.5.1?适应证?不便口服药物及其他方式药物治疗无效的患者。
3.5.2?特点?具有起效快、调整剂量方便的优点，但作用强且难于逆转，可能会为患者带来较大风险，应遵循能口服就不要静脉输注的原则。
3.5.3?分类?常用的药物有NSAIDs（如帕瑞昔布钠）、氟比洛芬酯、阿片类药物等。治疗OA的常见静脉注射NSAIDs用法和用量见附表6。
3.6?关节腔内注射药?可有效缓解疼痛，改善关节功能。但该方法是侵入性治疗，可能会增加感染的风险，必须严格无菌操作和规范操作。
常用的药物有糖皮质激素、医用几丁糖、玻璃酸钠等。
共同禁忌证：①感染性关节炎；②注射部位附近或有全身感染者；③凝血功能异常者；④对相关药物过敏的患者；⑤其他不适宜关节腔注射的情况。
3.6.1?糖皮质激素?起效迅速，短期缓解疼痛效果显著[19]。
3.6.1.1?作用机制?可降低毛细血管的通透性，减轻炎性反应造成的充血、组织液渗出及炎性细胞浸润[20,21]。可抑制IL-1、白介素-6（interleukin，IL-6）、干扰素（interferon，IFN）和肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）等炎性因子的释放，降低血管内皮细胞对白细胞的黏附性；可抑制磷脂酶A2的活性，继而减少前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）、白三烯和血小板活化因子（plateletactivatingfactor，PAF）的合成与释放，进而终止炎症进程[22]。
3.6.1.2?适应证?可改善轻度OA早期肿痛症状，但对重度OA的严重疼痛，其作用甚微[23]。
3.6.1.3?禁忌证?对激素过敏者，局部或全身细菌、病*和真菌等各种感染，曾患或现患严重精神疾病，活动性消化性溃疡病，新近行胃肠吻合手术，严重高血压、糖尿病等。
3.6.1.4?用药建议?建议同一关节每年应用最多不超过2～3次，注射间隔时间不应短于3～6个月[26,27]。
3.6.1.5?不良反应?反复多次应用激素会对关节软骨产生不良影响[24]，与其抑制软骨细胞的增殖和促进凋亡、影响软骨内基质的新陈代谢[25]、破坏软骨下骨的生理环境有关。
3.6.2?医用几丁糖
3.6.2.1?作用机制?体外实验显示，几丁糖或经修饰过的几丁糖可以促进软骨细胞外基质的合成，减轻炎性反应，调节软骨细胞代谢[28]。其具有的黏弹性特征类似于透明质酸，可以作为关节液的补充成分，减缓关节炎的进展[28,29]。
3.6.2.2?适应证?适用于轻、中度OA患者。
3.6.2.3?禁忌证?严重的关节畸形，损伤严重的创伤性关节炎，急慢性出血性关节炎症。
3.6.2.4?用药建议?每个疗程注射2～3次，每年1～2个疗程。
3.6.2.5?不良反应?过敏反应，局部发热和红肿。
3.6.3?玻璃酸钠
3.6.3.1?作用机制?保护软骨细胞；促进蛋白聚糖和糖胺聚糖合成；抗炎；机械润滑；保护软骨下骨；镇痛；促进内源性玻璃酸钠分泌；保护半月板[30]。
3.6.3.2?适应证?可用于治疗膝、肩、踝、髋、肘、腕等关节的OA，对轻、中度OA患者效果更显著[31,32]。玻璃酸钠可减少NSAIDs等口服镇痛药的用量，特别适用于老年人、既往有消化道溃疡病史、出血史、心脑血管疾病病史的患者，可减少其他药物导致的胃肠道不良反应和心血管不良事件。
3.6.3.3?禁忌证?关节内或穿刺局部有感染者；对禽类或蛋类过敏者应慎用；其他原因引起的关节肿胀和积液。
3.6.3.4?用药建议?每次注射剂量为1支，每周注射1次；根据药物不同，3～5周为1个疗程，每年1～2个疗程。
3.6.3.5?不良反应?注射局部轻或中度疼痛、肿胀或关节积液，多可自行缓解。
3.7?生物制剂
3.7.1?富血小板血浆
3.7.1.1?作用机制?富血小板血浆（plateletrichpla-sma，PRP）富含多种生长因子和炎症调节因子，具有保护软骨细胞、促进软骨愈合和减轻关节内炎症的作用[33-35]。但目前其作用机制和长期疗效尚需进一步研究[36]。
3.7.1.2?适应证?对年轻[37]、X线轻/中度或MRI有退行性表现的症状性OA患者更适用[38]。
3.7.1.3?禁忌证?注射区周围有皮肤病或皮肤破溃，不能除外其他疾病引起的关节明显肿胀、积液，凝血功能异常者，败血症。
3.7.1.4?用药建议?每次注射剂量以3～5ml较多见。间隔时间一般为1～3周，2～3次为1个疗程。
3.7.1.5?不良反应?关节内感染，注射区局部疼痛或红肿。
3.7.2?IL-1受体拮抗剂?IL-1是介导OA中关节软骨破坏最重要的细胞因子。目前已证实IL-1受体拮抗剂有逆转OA关节软骨结构和生化性能的潜力，但其对OA的预防、早期诊断及治疗仍处于探索阶段[39]。
3.7.3?抗炎性细胞因子?可减少IL-1β和TNF-α的生成。细胞因子信号通路的抑制剂等生物制剂的探索为未来靶向治疗OA提供了新的方向[40]。
3.7.4?间充质干细胞?间充质干细胞广泛存在于各类组织中，经诱导后可分化为成骨细胞或软骨细胞，可用于修复受损的骨或软骨，在OA的治疗中已有应用，但其临床疗效和安全性尚需大量随机对照试验验证[41]。
04骨关节炎用药的合理性和基本原则
OA药物治疗的目的是减轻或消除疼痛等症状，改善关节功能，延缓病情进展，提高患者生活质量，多以口服NSAIDs和延缓病情进展类药物为主要治疗方式。因此，根据OA患者病变部位、分期，尤其是疼痛程度，进行内外结合、个体化、阶梯化合理药物治疗十分必要。
4.1?不同分期和不同病变选用药物的合理性
4.1.1?无症状或偶有轻微症状?患者偶发关节疼痛，可正常进行日常活动，无关节肿胀，无明显畸形。X线片显示关节间隙可疑狭窄，轻微骨赘，K-L分级Ⅰ级。对于此类患者，以基础治疗为主，主要包括健康教育、功能锻炼、物理治疗、行为支持治疗及运动治疗。对基础治疗不佳者，可局部外用NSAIDs类凝胶剂、贴剂或中药提取物乳膏，如双氯芬酸、酮洛芬、布洛芬、洛索洛芬、氟比洛芬、辣椒碱等。不建议采用全身镇痛药物治疗。局部用药镇痛效果不佳时，需经临床医生严格评估风险后，换用口服镇痛药或联合用药。
4.1.2?轻度?患者经常出现关节疼痛，基本不影响日常活动，浅表关节偶发肿胀，无明显畸形。X线片显示关节间隙轻度狭窄，有小骨赘，K-L分级Ⅱ级。对于此类患者，应以药物治疗为主，结合基础治疗。口服NSAIDs存在不良反应发生风险，多用于对乙酰氨基酚治疗无效的患者[15,42-45]。NSAIDs用药原则包括使用最小有效剂量、尽可能缩短持续用药时间、尽量局部用药，严重疼痛时口服和局部联合用药[26,46-48]。老年患者宜选用半衰期短的NSAIDs，如双氯芬酸、吲哚美辛、洛索洛芬钠片等；既往有消化道溃疡病史的患者，宜服用选择性COX-2抑制剂；联合胃肠道黏膜保护剂，可减少胃肠道不良反应。需警惕心肌梗死等发生风险。联用延缓病情进展类药物和软骨保护剂，包括双醋瑞因、氨基葡萄糖、葡糖胺聚糖等。长期使用双醋瑞因治疗，每日1～2次，每次1粒，餐后服用，不短于3个月。轻度OA患者持续应用mg氨基葡萄糖8周以上，而使用1年以上疗效更稳定。关节腔注射药物包括玻璃酸钠、医用几丁糖等，可有效缓解疼痛，改善关节功能。不建议口服阿片类药物以及关节腔内注射糖皮质激素。
4.1.3?中度?患者疼痛经常出现，日常活动受限，浅表关节经常肿胀，可出现畸形。X线片提示关节间隙狭窄明确，有中等量骨赘形成，可出现关节畸形，K-L分级Ⅲ级。口服NSAIDs是首选治疗方案，需要长期服药。优先考虑选择性COX-2抑制剂或同时服用PPI类药物以减轻胃肠道不良反应。建议联合延缓病情进展类药物和软骨保护剂。合并关节软骨破坏、半月板撕裂、机械交锁等，建议在关节软骨修复术或关节镜检清理术的基础上，于关节腔内注射玻璃酸钠或医用几丁糖。慢性持续疼痛影响情绪者，选用抗焦虑药物，改善抑郁、焦虑。中、重度疼痛患者慎用关节腔内注射糖皮质激素。中成药治疗OA的作用机制和长期疗效尚需高级别循证医学证据证实[49-51]。阿片类药物治疗OA并无明确权威性指南推荐，存在成瘾性、安全性等问题，不建议中度OA患者口服阿片类药物。
4.1.4?重度?患者疼痛严重，日常活动严重受限，经常出现关节肿胀，严重畸形。X线片显示关节间隙狭窄严重，骨赘形成明显，软骨下骨硬化、囊性变，关节畸形明显，K-L分级Ⅳ级。治疗方法包括关节置换，药物治疗以控制症状为目的。NSAIDs是缓解疼痛的首选药物，根据患者症状适当调整剂量，需警惕不良反应。优先考虑选择性COX-2抑制剂或同时服用PPI类药物以减轻胃肠道不良反应。鉴于阿片类药物的成瘾性和安全性等问题，不建议长期使用；择期手术短期或围手术期酌情使用。重度OA患者软骨破坏严重，延缓病情进展类药物和软骨保护剂作用甚微，不建议使用。此外，糖皮质激素对重度OA患者的严重疼痛作用甚微，不推荐使用。
4.2?不同个体用药的合理性
4.2.1?合并基础疾病
（1）心血管疾病：若存在严重心血管疾病和风险，需与心血管内科联合诊治，慎用对心血管疾病影响大的药物。选择心血管事件风险低的NSAIDs，如艾瑞昔布、塞来昔布、依托考昔等，并且使用小剂量阿司匹林加强心血管保护。OA合并高血压患者酌情使用艾瑞昔布、塞来昔布和依托考昔等，并规律服用降压药。同时监测血压，调整NSAIDs或降压药剂量。高血压患者服用NSAIDs后定期（每7～10天）复查肾功能。双醋瑞因可以抑制IL-1的促动脉粥样硬化作用，具有心血管保护作用且无明显心血管事件发生风险[12]。
（2）糖尿病：2型糖尿病（type2diabetesmell-itus，T2DM）是老年患者常见疾病之一[52,53]。对于轻、中度OA所致疼痛，对乙酰氨基酚仍是一线用药，但应慎重选择对乙酰氨基酚治疗合并T2DM、晚期非酒精性脂肪性肝病、严重脂肪性肝炎等OA患者。同时建议糖尿病肾病高危患者慎重选择口服NSAIDs。局部外用NSAIDs应作为首选。双醋瑞因、玻璃酸钠、医用几丁糖等不影响T2DM患者体内葡萄糖代谢[54]。合理应用延缓病情进展类药物和软骨保护剂。
（3）消化道疾病：若存在严重消化道疾病和风险，需与消化内科联合诊治，慎用对消化道影响大的药物。NSAIDs可引起胃肠道刺激症状，如腹胀、恶心、胃灼热等，建议患者餐后服药，并服用抗酸药或组胺受体拮抗剂缓解症状[55]。相比于其他非选择性药物，选择性NSAIDs消化道溃疡发生率更低[56]。推荐米索前列醇或PPI（奥美拉唑等）用于预防高风险患者出现消化道溃疡等严重并发症[56-58]。组胺受体拮抗剂不推荐使用[58]。
4.2.2?肥胖?近年来，众多研究认为肥胖是OA重要的独立危险因素之一[59-61]。OA会增加肥胖、炎症及心血管疾病等发生风险[59,62]。患者宣教、自我管理、适当运动以及控制好体重是核心措施，建议在营养师、康复治疗师指导下控制好体重。
4.2.3?年龄?老年人是OA主要累及群体，且多对手术治疗有一定恐惧感，多数患者希望通过非手术治疗得到缓解，器官功能衰退和基础疾病亦增加了手术风险。因此，药物治疗对于老年OA患者尤为重要。根据疾病程度，内外结合，进行个体化与阶梯化治疗。
老年OA患者选用药物需注意：①因其不良反应发生风险更高，用药时应尽量使用最小有效剂量、缩短用药时间、局部用药，密切观察不良反应；②合并症较多，合并用药情况复杂，注意药物之间的相互作用；③密切
