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CTM期刊在脓毒症心肌病导致的系统功能 [复制链接]

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败血症是一种由病原微生物制造的各种*素导致多器官功能衰竭的疾病。脓*症心肌病在败血症并发症中占18-65%。脓*症心肌病的死亡率很高,在世界范围内脓*症心肌病的死亡率在36-55%之间。导致脓*症心肌病的因素包括细胞凋亡,线粒体功能异常,细胞内钙离子转运调节异常,内*素,炎症因子,免疫反应和能量代谢性疾病等。但是导致脓*症心肌病发生的精确分子机制至今还不十分明确。

多项研究表明Toll-like受体(TLR)介导的异常宿主反应是导致败血症的原因之一。最近有研究研究表明TLR4和TLR2在败血症导致的心脏功能异常中发挥关键作用。此外在内涵体膜中发现了TLR7。TLR7是一种模式识别受体。有研究表明在未经刺激的细胞中TLR7位于内质网中。当细菌*素或单链RNA片段侵入细胞时TLR7会被转运到内涵体中。最近有研究表明TLR7与心脏功能异常有关。但是TLR7在脓*症心肌病中的作用及其相应的分子机制至今还不十分明确。

年12月31日,ClinicalandTranslationalMedicine杂志在线发表了武汉大学TangQizhu教授团队的最新成果“ActivationofToll-likereceptor7providescardioprotectioninsepticcardiomyopathy-inducedsystolicdysfunction”[6](点击文末“阅读原文”下载PDF全文)。

TLR7是一种模式识别受体。TLR7在多种细胞的内涵体膜中广泛存在。但是TLR7在脓*症心肌病中的精确作用及其相关的分子机制至今还不十分明确。在本项研究中作者及其团队旨在探讨在败血症发生过程中TLR7在心功能异常中的作用,以及TLR7在脓*症心肌病发挥作用的分子机制。

作者采用脂多糖(LPS)刺激来构建脓*症心肌病的小鼠模型。TLR7敲除(TLR7-/-),野生型(WT),心脏特异性TLR7过表达(cTG-TLR7)和产子伴侣WT型(LWT)等四种小鼠被用于脓*症心肌病模型的研究。此外在体外试验中为了证明TLR7的作用及其相关的分子机制,在用LPS处理之前,作者给新生大鼠心室肌(NRVMs)转染了Ad-TLR7和TLR7siRNA。然后用钙离子成像,westernblotting,免疫染色和实时定量聚合酶链反应(qPCR)等方法评估TLR7的作用。

结果表明TLR7敲除可以使败血症导致的系统性功能障碍明显恶化。此外与野生型小鼠心肌细胞相比,从TLR7-/-小鼠分离的心肌细胞在经LPS处理后对钙离子的处理能力较弱。相反,TLR7过表达可以缓解LPS导致的系统性功能障碍。而洛克索立宾(一种TLR7特异性激动剂)可以改善LPS导致的心脏功能障碍。

分子机制研究表明洛克索立宾和TLR7过表达可以通过腺苷蛋白激酶A(PKA)信号通路上调磷酸化磷酰胺(p-PLN)(Ser16),并促进肌浆内质网中钙离子ATP酶(Serca)和利阿诺定受体2(RyR2)的表达,最终恢复在败血症时下对钙离子处理能力。而在cTG-TLR7小鼠,H89(一种PKA特异性抑制剂)预处理可以阻断心肌细胞已经恢复的对钙离子的处理能力。TLR7过表达可以改善LPS处理后NRVMs对钙离子的处理能力。而试验中TLR7敲除可以导致非常严重的疾病表型。

总之本项研究表明TLR7激活可以通过促进cAMP-PKA-PLN信号通路保护心肌免受败血症导致的心脏功能异常。TLR7可以作为治疗脓*症心肌病的新靶点,对败血症导致的系统性功能障碍可以起到治疗作用。

REFERENCES

1.SingerM,DeutschmanCS,SeymourCW,etal.Thethirdinternationalconsensusdefinitionsforsepsisandsepticshock(sepsis-3).JAMA.;:-.

2.Vieillard-BaronA.Septiccardiomyopathy.AnnIntensiveCare.;1:6.

3.SatoR,NasuM.Areviewofsepsis-inducedcardiomyopathy.JIntensiveCare.;3:48.

4.KongW,KangK,GaoY,etal.DexmedetomidinealleviatesLPS-inducedsepticcardiomyopathyviathecholinergicanti-inflammatorypathwayinmice.AmJTranslRes.;9:-.

5.BrealeyD,BrandM,HargreavesI,etal.Associationbetweenmitochondrialdysfunctionandseverityandout

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