编者按
随着抗菌药物的广泛使用，物竞天择，适者生存，细菌也在不断进化中。在“外因和内因”（如抗菌药物选择压力，细菌的外排泵，耐药质粒携带等因素）联合作用下，细菌对抗菌药物的“对抗能力”显著增加。例如临床上对于多耐药的肺炎克雷伯菌，我们可能突然蹦出来，想到用敏感性的药物如多耐菌素，替加环素。但是，当细菌对这些药物都耐药后我们该何去何从呢？如果是多粘菌素耐药产KPC酶肺炎克雷伯菌引起的呼吸机相关肺炎，临床上该如何抗感染治疗呢？今天SIFIC官微将采取文献综述的形式，和大家一起讨论与分享这一命题！
多粘菌素耐药产KPC酶肺炎克雷伯菌引起的呼吸机相关肺炎
案例报告和文献综述
检索：陈文森译者：廖丹（广西妇幼保健院）
校稿：杨乐陈文森
摘要
产KPC酶的肺炎克雷伯菌可致高致死率的院内感染发生。院内感染的肺炎死亡率高，很可能归因于用于对抗此类菌株的抗菌药物在肺部的药代动力学不佳。因此，为了使抗菌药物治疗最优化，早期精确的微生物鉴定以及敏感性评价非常重要。
本文报道了一例由多粘菌素耐药产KPC酶肺炎克雷伯菌引起的呼吸机相关肺炎案例，该患者使用了碳青霉烯类抗菌药物最少化疗法，医生根据血清降钙素原浓度缩短抗菌药物使用时间。
1前言
产KPC-碳青霉烯酶（KPC-Kp）的肺炎克雷伯菌引起的感染不论从流行病学、诊断学还是治疗学上，都是个新兴的难题。KPC-Kp引起的院内感染致死率高，可选择的药少。为了使治疗最优化，提高患者的预后，使用多种手段对药敏进行精确的评价显得尤为重要。
迄今为止，针对此类感染的最佳抗菌药物疗法尚未明确，但是联合用药似乎比单用疗效更好。粘菌素是对KPC-Kp有抗菌活性为数不多的药物之一，不幸的是，细菌的耐药性不断增加包括对粘菌素。此外，若患者感染耐粘菌素耐药株，死亡率显著上升。可治疗KPC-Kp肺炎的抗菌药物（粘菌素、替加环素、庆大霉素）在肺部的渗透力都很差，因此，不推荐静脉给药。碳青霉烯类抗菌药物在肺部的药代动力学较好，最低抑菌浓度（MICs）＜16mg/L，因此这几种抗菌药物时常与碳青霉烯类联合使用，但是，临床经验表明，对于患者选择这样的联合治疗，也会有利于延长细菌定植时间，从而加速KPC-Kp在院内的传播风险。
年，美国发现第一例KPC-Kp，从那时起这种感染就开始流行起来。年，欧洲国家患者中对此类感染的诊断率仍少于5%。翌年，上升至10%，部分地区甚至接近25%。在意大利托斯卡纳西北部，KPC-Kp的流行已成为新的难题。从年4月至年12月，共报道了例KPC-Kp感染，其中包括86例新发感染（40%败血症，25%呼吸道感染，15%泌尿道感染，13%腹膜炎，7%其他感染）.
我们呈现了一位年轻的多发伤患者案例，他感染了耐粘菌素，KPC-Kp所致的呼吸机相关性肺炎，经碳青霉烯类抗菌药物最少化治疗有效。此外，还回顾了近期有关KPC-Kp院内感染肺炎的文献。
2案例分析
一位28岁的白人男性入住了拥有10张床位的ICU，该ICU是交通事故导致的多发伤患者的转诊中心。该患者表现为闭合性的颅脑损伤（右半球硬膜下血肿，弥漫性轴索损伤，格拉斯哥昏迷评分（GCS）5分），伴多重肺挫伤及双侧肋骨骨折。序贯器官衰竭评估（SOFA）评分10分，简化急性生理评分（SAPSII）43分。第2天，由于颅内压（ICP）升高，急需清除硬膜外血肿和颅骨复位。此时已行早期气管切开。第6天，ICP进一步升高，需要临床医生开具巴比妥药物，第8天，由于ICP已不能靠药物控制，行双侧去骨瓣减压术。
第13天，使用苯基硼酸的直接表型筛选在直肠拭子上监测到KPC-Kp阳性（意大利，米兰，DID诊断；西格玛化工有限公司，美国密苏里州圣路易斯）。因此，医院的规定该患者被隔离，并实施接触隔离措施。第16天，该患者被诊断患上了VAP并有重症脓*症的表现，气体交换下降（PaO2/FiO2=），血清降钙素原上升（0.42–12.26mg/L）。支气管肺泡灌洗液（BAL）KPC-Kp培养阳性，胸片显示合并实变（见图1）。表1概述了入院时和VAP起病时的实验室数据。
图1.入院时的胸部影像。A：前后胸片投影。在基底部中段可看到区域合并肺实变。图B-D：肺部CT图像确认了实变的区域，证实了空气支气管征。
表1住院期间和入院时的实验室数据
VAP,呼吸机相关性肺炎;eGFR,估算的肾小球滤过率.
a参考值受许多变量的影响,包括试验方法的选择，参考值范围仅限本院使用。
药敏检测使用微量肉汤稀释系统（Vitek-2系统，5.04专业版），表明中介的只有庆大霉素（MIC=4mg/mL）和替加环素（MIC=2mg/mL），药敏显示菌株对粘菌素耐药。基于该微生物表型，使用梯度浓度法（E-test）（AB-Biodisk公司，瑞典，索尔纳）来确认抗菌谱。分析敏感性结果，与欧洲委员会抗菌药物敏感性试验（EUCAST）临床临界点（2.0版）一致。KPC-Kp对磷霉素（MIC=16mg/mL）和庆大霉素（MIC=2mg/mL）敏感，对替加环素中介（MIC=2mg/mL）。使用梯度浓度测试法测定菌株对粘菌素亦耐药（MIC=4mg/mL），但是只有一个稀释液浓度高于临床临界点，而该临床临界点显著低于Vitek-2的MIC测量值（MIC=16mg/mL）。此外，在梯度浓度测试法中，对美罗培南的MIC为8mg/mL，这个数值仍属于非敏感范围，但低于Vitek-2R系统公布的MIC值(＞16mg/mL)。使用Vitek-2和梯度浓度法对肺泡灌洗液阳性结果KPC-Kp药敏的比较见表2。
表2支气管肺泡灌洗液KPC-Kp药敏比较
基于此微生物数据，实施无负荷剂量的抗菌药物治疗，其中包含超出说明书的高剂量替加环素（mg/q12h，静滴），磷霉素（3g/q8，静滴），甲磺酰粘菌素（万单位/q12h，静滴）。
经过9天的抗菌药物治疗，患者气体交换（PaO2/FiO2=）、标化降钙素原（0.8mg/mL）数据显示逐渐恢复（见图2），神经学表现稳定（稳定的颅内压和镇静剂使用逐渐减少）。因而停用抗菌药物。15天后，患者在最小意识状态下转至康复病房，虽然伴直肠KPC-Kp定植，但已无临床感染的征象。
图2.血清降钙素原浓度时间变化以及ICU内的抗菌药物使用。COL：粘菌素。FOS：磷霉素。TIG：替加环素。KPC-Kp：产KPC酶的肺炎克雷伯菌。
3讨论
从该案例的管理中，可引申出一些值得考虑的观点，这可能将对ICU内的KPC-Kp感染治疗提供帮助。目前，针对革兰阴性的多重耐药菌感染治疗方法有限，因此，可利用的资源最优化显得尤为必要。最重要的是，临床医生要拿到最精确的微生物数据，并精确的测定可用抗菌药物的MIC。在这个案例中，我们发现了Vitek-2R和梯度浓度法的不同。一般来说，经过自动测定生成的MIC会高于耗时费力的手工测定的数值。在类似KPC-Kp引起的重度感染中，为避免选择不恰当的抗菌药物，应参考自动测试的抗菌药物药敏结果。特别是有关粘菌素耐药的病例，因为这是引起KPC-Kp感染死亡的独立危险因素。
我们规定在入院时、入院后每周两次做微生物培养评价，以早期识别引起感染的致病菌。几项研究均报道这一策略能使临床医生高效地鉴别出VAP致病菌，并合理的开展抗菌药物的经验性应用，从而改善患者预后。
迄今为止，有关KPC-Kp的治疗方案并不明确，但抗菌药物的联合运用相对于单用来说，更有利于改善患者的预后。单就这一点，是否把碳青霉烯类抗菌药物纳入疗法尚未解决，特别是美罗培南的MIC很低，虽然仍属于非敏感范围（＜16mg/L）。目前情况来看，碳青霉烯类最少化联合疗法包含大剂量的替加环素，磷霉素和粘菌素，这可以克服他们单用时药代动力学的局限性。对于ICU内无合并症的多发伤患者，碳青霉烯类抗菌药物最少化疗法已被证实是有效的。此外，还有助于减轻抗菌药物对肠道菌群的选择性压力，而肠道菌群往往是KPC-Kp的天然储存库。
抗菌药物的持续时间可根据临床表现和实验室结果（biohumoralresponse）进行适当调整。多项研究以及最近的一项考克兰综述表明，与标准疗法的预后相比较，抗菌药物治疗以降钙素原数值作为指导，治愈率高，可降低死亡率，并使费用显著降低，减少*性作用，减轻抗菌药物疗法的选择性压力。根据我们的经验，这一策略已用于复杂感染的治疗，包括由KPC-Kp导致的VAP。
至今，尚无研究对KPC-Kp引起的院内感染肺炎病例进行评估，但对于KPC-Kp引起的菌血症，流行病学和病例分析已有数据可循。尽管有这些限制，可用的数据也经得起分析（见表3）。Qureschi等报道了KPC-Kp感染的肺炎具有高死亡率，在已报道的41个病例中，死亡10例。Capone等报道了因KPC-Kp感染的VAP患者中，死亡率为42.9%，证实耐粘菌素的KPC-Kp是死亡的独立危险因素。这些研究并不像其他案例一样仅限于ICU内，ICU内的案例VAP感染率62%（n=16），由于没有并发症以及使用了抗菌药物联合疗法，这些患者预后较好。
Tumbarello等报道了在KPC-Kp的菌血症患者中，有28例VAP患者，但没有说明患者的体征（VAPvs医院获得性肺炎）和预后。Lee等对一系列已发布的案例回顾中，发现与菌血症医院获得性肺炎具有高死亡率，并建议联合用药治疗，因为单用治愈率较低（见表3）。Petrosillo等也提出了相同的看法，他对于目标感染用药的药效及药代动力学特征的推荐向来很慎重。
考虑到用于治疗耐粘菌素的KPC-Kp药物在肺部的药代动力学不理想，我们相信对于ICU内此类感染的患者，内科医生的管理和治疗经验很重要，特别是对于患肺炎的患者。
本文从呈现KPC-Kp感染的VAP患者开始，讨论了此类感染的一个管理策略即监测培养，验证药敏，碳青霉烯类抗菌药物最少化多药联合疗法，以及使用生物标记物，例如降钙素原，以缩短抗菌药物使用时间。
4文献来源
RespirInvestig.May;53(3):-8.
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图文编辑：小小牧童
审稿：陈文森赵静
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