年3月24日，顶级医学期刊美国医学会杂志JAMA发表了美国内布拉斯加大学医学中心传染病学专家AndreC.Kalil博士的观点性文章“TreatingCOVID-19—Off-LabelDrugUse,CompassionateUse,andRandomizedClinicalTrialsDuringPandemics”。该观点性文章对新冠疫情期间的同情用药、超说明书用药以及低质量临床研究现状发表了新颖的观点。不能让悲剧再次上演在年的埃博拉病*爆发中，近3万人感染了埃博拉病*病（EVD），并测试了多种针对这种病*的疗法，包括氯喹、羟氯喹、法匹拉韦、brincidofovir、单克隆抗体、反义RNA和患者恢复期血浆。通过对患病患者进行如此大量的治疗干预，目标是确定哪种药物对埃博拉有效。最终，没有药物被证明是真正有效或安全的。那么为什么没有发现新疗法？原因之一是因为几乎所有研究都是没有同时进行对照的单组干预，因此没有得出关于疗效或安全性的明确结论。尽管要求EVD患者参加随机对照临床试验（RCT）方面存在很多阻力和争议，但美国国立卫生研究院（NIH）在该疫情暴发期间进行了第一个也是唯一的RCT。设计试验花了几个月的时间，但在暴发期间得以实施并成功启动。然而，RCT的完成为时已晚。这种在疾病暴发期间没有发现新疗法的悲剧不能再次上演。目前，全球正面临SARS-CoV-2大流行（严重急性呼吸系统综合症冠状病*2，新冠肺炎的病因），除支持治疗外，目前尚无已证明的特异性疗法。在中国、意大利、法国和西班牙，基于它们的体外抗病*或抗炎特性，大量患者接受了超说明书用药和同情用药，例如氯喹、羟氯喹、阿奇霉素、洛匹那韦-利托那韦、法匹拉韦、瑞德西韦、利巴韦林、干扰素、患者恢复期血浆、激素以及IL-6抗体。除了在中国以及最近在美国开始的一些随机试验外，这些药物大多没有进行对照试验。同情/超说明书用药需谨慎尽管许多药物具有针对不同冠状病*的体外活性，但是目前尚无临床证据支持任何药物针对人类任何冠状病*（包括SARS-CoV-2）的疗效和安全性。在体外对其他传染病极有希望的许多药物在临床研究中均告失败。如果将体外活性自动转化为临床活性，将会有更多的用于各种传染病的抗菌药物可供使用。然而，已经发布了对患者具有抗SARS-CoV-2体外活性的新旧药物的病例报告，但没有对照组。任何未经证实的药物使用都是“万不得已”的做法，且都错误地认为收益高于风险。但是，如果对患有新疾病（例如新冠肺炎）的严重患者使用临床疗效未知的药物，那么如果不将其与并对照组进行比较，就无法知道患者是受益还是受到伤害。超说明书用药和同情用药常见解释是，如果患者死亡，他们是死于疾病，但是如果患者存活，则是由于服用的药物，但这不是真的。举一个实际的例子，氯喹、羟氯喹、阿奇霉素和洛匹那韦-利托那韦具有多种不良反应，包括QT延长、尖锐湿疣、肝炎、急性胰腺炎、中性粒细胞减少和过敏反应。考虑到大多数死于新冠肺炎的患者均为老年患者，患有心血管合并症，并且受影响的患者经常患有心律不齐，因此氯喹、羟氯喹、阿奇霉素和洛匹那韦-利托那韦可能增加心源性死亡的风险。此外，肝炎和中性粒细胞减少症是新冠肺炎的临床表现，如果不按规定使用这些药物，则可能使肝功能和骨髓功能障碍加重。因此，在没有对照组的情况下，不可能将药物相关的不良反应与疾病表现区分开。同情使用以前未经批准的药物（例如瑞德昔韦）可能会导致严重的不良反应，由于暴露的患者人数很少，因此这些不良反应以前并未发现。在抗炎治疗方面，使用静脉激素与MERS-CoV6和SARS-CoV在血液和肺部的冠状病*清除延迟有关，而且激素与患者死亡和继发感染的风险显着增加有关。此外，即使是小剂量的激素也对败血症患者有危害，IL-6抗体可能比类固醇产生更深远的免疫抑制作用，增加了败血症、细菌性肺炎、胃肠道穿孔和肝*性的风险。然而，尽管有大量证据表明存在潜在的危害，但现在在一些国家已将激素和IL-6抗体用于新冠肺炎患者。因此，即使对于以前用于其他疾病的治疗方法，在具有对照组的研究中评估这些药物也至关重要。随机对照临床试验是法宝对照组可以定义为有或没有安慰剂的标准治疗方法。例如在年埃博拉疫情爆发期间（以及当前的新冠肺炎大流行期间）的一个担忧是给患者服用安慰剂是否合乎伦理。如果该疾病不是％致命的，并且不知道试验药物是否会帮助或伤害患者（即具有真正平衡的情况），则进行RCT是符合伦理的。没有对照组，就不可能准确确定任何试验药物的危害。实际上，安慰剂组将始终比实验组更安全（主要考虑不良反应），因为安慰剂组中的患者将获得既定的标准治疗。相比之下，与RCT相比，老药或新药（例如，超说明书使用、同情使用、单组队列、病例历史对照、无对照的临床试验）的给药可能更不安全，而且不会发现任何新疗法。除了伤害患者甚至无法检测到伤害程度的风险外，在大流行期间进行超说明书用药、同情药物使用和不受控制的研究可能使患者和临床医生不愿参加RCT，阻碍了有关试验药物效果的任何了解。目前已有超过30万人患有新冠肺炎，但仅有数百人参加了RCT，由此同时更多的患者被提供了未被严格控制的药物。自适应设计临床试验值得推广我们必须找到新的疗法，否则将来的冠状病*大流行将没有任何经过证明的疗法可用。通过参加RCT，患者和临床医生都可以受益于直接为发现新疗法做出贡献的独特机会，并且与不受控制的药物给药相比，临床试验过程更安全。另外在疫情暴发期间，应优先考虑的RCT类型是具有自适应设计的RCT，它们能够在整个试验过程中迅速接受或拒绝多种试验疗法，同时会得到有统计学意义的临床结果。在当前的新冠肺炎大流行中，RCT已在全球范围内启动，包括由NIH赞助的适应性临床试验。值得注意的是，从概念到实施只有短短几周，这证明即使在疫情大流行期间也可以迅速启动临床试验。支持疗法和RCT的快速、同步结合是找到有效且安全的新冠肺炎和未来其他暴发流行疾病疗法的唯一方法。
小编总结
新冠肺炎疫情期间，研究者或药企登记了数百项临床研究，但是真正高质量的临床研究项目极少，这对临床资源造成了极大的浪费，劣币驱除良币的现象不断上演。开展真正高质量的临床研究，不管成功与失败，对于患者还是研究者，还是以后应对下一轮新冠病*感染都具有极大价值。同时，在超说明书用药和同期用药大行其道的当下，作者表达相对谨慎的观点也值得思考，我们不禁要问，这对患者、对健康人、对未来应对下一轮病*感染真的有帮助吗？参考文献1.TreatingCOVID-19—Off-LabelDrugUse,CompassionateUse,andRandomizedClinicalTrialsDuringPandemics
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