年3月24日，德国微生物学家科赫（RobertKoch）宣布发现了结核病的病原体：结核分枝杆菌。年6月，法国细菌学家卡尔梅特（AlbertCalmette）与其助手介兰（CamilleGuérin）培养牛分枝杆菌而研发的结核疫苗第一次应用于人体，这便是以两人名字命名的“卡介苗”（BacilleCalmette-Guérinvaccine，简称BCG）。
如今，卡介苗问世已过百年，仍是目前唯一被批准用来抗击结核病的疫苗。但结核这个恶魔却从来没有被彻底打败过。几十年来，科学家一直在努力开发更好的选择。在试验了几十种方法，经历了多次临床失败后，研究人员表示，第二种肺结核疫苗有望上市。丰富的渠道，大量的候选疫苗，让战胜结核充满了希望。
撰文
AnthonyKing
编译
咸姐、Idobon
年7月18日，一名婴儿在巴黎呱呱坠地。他的母亲分娩不久便死于结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis，Mtb）的感染，照顾他的祖母也患有结核病（tuberculosis，TB）。为了保护这名新生儿，医生为他接种了一剂活的牛分枝杆菌，这便是人类历史上第一名接种卡介苗的婴儿。
如今，全球每年有1亿多新生儿接种卡介苗，主要集中在发展中国家。这一举措可以挽救数万人的生命。但是，卡介苗提供的保护仍然是不完全的，结核病仍然是这个星球上的头号传染病杀手。据估计，在过去的年里，结核夺走了约10亿人的生命，仅年就有万人命丧于此。现在，医生们拥有可以治疗结核病的抗生素，却也使得这个“巨大的负担”变得更加不幸——因为我们似乎开始忘记，结核病是一种瘟疫。
卡介苗的缺点
儿童感染结核常见于肺部以外，可能以粟粒性结核和结核性脑膜炎的形式出现。前者会影响多个器官，若不及时上抗生素治疗几乎就是致命的；后者则是因为大脑和脊髓周围的膜受到了感染。卡介苗最大的优点就是可以预防这些感染。新生儿接种卡介苗，能够可靠地预防结核杆菌在儿童间的传播。
而超过90%的结核病例则是青少年和成年人，表现为我们熟知的肺结核。这是一种严重的肺部疾病，可引起胸痛或咳血。卡介苗为肺部提供了更多样化的保护，但出于某些原因，比起其它结核，卡介苗预防肺结核的效果却差一些。
奇怪的是，卡介苗对青少年和成年人的保护力度存在地域差异：在斯堪的纳维亚和其他高纬度地区，卡介苗有很好的效果，但对靠近赤道的人群保护力却较弱。一个最受认可的解释是，赤道地区有一些不同种类的分枝杆菌，它们可以触发人体产生免疫记忆，从而使身体能够识别出卡介苗，并减少卡介苗的复制。这种解释有一个有力的流行病学证据：世界上卡介苗效果不佳的地区，人们接触非结核分枝杆菌的几率往往也是最高的。
更复杂的是，结核分枝杆菌可以在人体内潜伏数十年。全球大约有20亿人可能感染了这种病菌，当时机一到，例如免疫系统受到抑制时（艾滋病患者中很常见的情况），结核杆菌就会激活，使人生病，并很容易通过空气传播感染其他人。
理解这些动态过程的关键在于了解免疫反应。结核分枝杆菌与人类已共存了数千年，它已经进化出了一套“分子把戏”来逃避我们的免疫雷达，甚至在被检测到时还能够减弱免疫反应以求自保。伴随着人们的呼吸，空气中的结核杆菌进入肺部，吸引了在肺里“巡逻”的免疫细胞：肺泡巨噬细胞。
结核分枝杆菌有一层蜡状的厚层霉菌酸构成的囊状结构，不易被免疫系统识别。当巨噬细胞认出并吞噬了结核杆菌，躲在“蜡囊”中的结核杆菌可以阻止吞噬溶酶体成熟，这样它们就不会被杀灭，甚至还能复制。同时，结核杆菌还会干扰抗原递呈，使“前线”的免疫细胞无法向辅助T细胞传递结核杆菌的信息，推迟保护性T细胞做出反应，并限制T细胞启动后的效应。
可以说，巨噬细胞无意中为结核杆菌提供了它们所渴望的“庇护所”——在巨噬细胞内，结核杆菌正好可以免受抗体的袭击。
至此，人体最终将结核分枝杆菌隔离在一种叫做“肉芽肿”的免疫细胞群中，犹如一颗“定时炸弹”，等待你的防御系统崩溃的那个最佳时机。
当然，并非所有情况都很严重。大多数感染了结核杆菌的人都不会发病，只有5%-15%的人会患上结核病。毕竟结核与人类之间经历了如此长时间的斗争和博弈，已经建立了输赢的平衡。
徒劳的探寻：结核免疫的指标究竟是什么？
卡介苗虽然已经用了一百年，但其实科学家并没有完全弄清楚它究竟是怎样调动免疫系统保护孩子们的，也没有弄清楚成年人到底要产生什么样的免疫反应，才算接种成功。与大多数疫苗一样，卡介苗在刺激抗体产生这方面比激发强大的T细胞反应这方面要强得多。几乎所有的疫苗都是通过产生中和抗体来起作用的，但是对于结核而言，中和抗体的作用似乎远远不够。
保护性关联值（correlatesofprotection，CoP）是评估疫苗效力的一组指标。只有当数千人规模的安慰剂对照试验（即临床3期）取得成功时，才可能挖掘、制定出这些指标。然而，在结核病患者的血液中，却找不出任何指标能表明“这位患者已经打过疫苗、受到疫苗保护”。
多年来，科学家们一直认为，卡介苗所引发的T细胞的强烈反应是抵抗结核病的关键，它能消灭感染了结核杆菌的细胞。大量研究也显示，CD4+T细胞（也叫TH1细胞）对控制感染、预防传播性疾病是必不可少的。然而，CD4+T细胞越多，却未必等于抗结核病的能力越强，因此难以将它的丰度作为评估疫苗效力的指标。另外，近年来，人们认为产生促炎细胞因子的辅助性T细胞17（也称Th17细胞）也可以保护人体。
为了研制一种能够有效招募并激活T细胞的疫苗，牛津大学的HelenMcShane团队利用一种改良的安卡拉牛痘病毒（MVA）作为载体来传递结核抗原，命名为“MVA85A疫苗”。据McShane回忆，在早期临床试验中，MVA85A疫苗激发了理想中正确的免疫反应——CD4+T细胞被诱导了出来，分泌了干扰素γ、肿瘤坏死因子和白细胞介素-2。然而，南非的一项婴儿试验缺表明，加种MVA85A疫苗并没有显示出比仅接种卡介苗更有效的抗结核效果。这可能意味着，研究人员搞错了方向、找错了CoP指标。最终，McShane团队总结道，MVA85A疫苗诱导的T细胞反应水平不足以增强卡介苗接种后的保护作用。
伦敦卫生与热带医学学院的免疫学家HazelDockrell认为，我们不应忽略结核病首先是一种呼吸道感染，然而现在的研究却几乎总是盯着血液中发生了什么。这并不能帮助我们了解肺里发生了什么。也许肺里存在着可能对抗结核的关键特殊细胞呢。
卡介苗
已有百年历史的卡介苗是一种活的、但是弱化了的牛分枝杆菌，与结核分枝杆菌（Mtb）相关。接种卡介苗会将“前线”免疫细胞吸引至注射部位，树突状细胞和其他抗原递呈细胞会在它们的表面呈现卡介苗中细菌的部分，从而驱动T细胞作出反应，以对抗未来病原体的感染，同时促使B细胞产生抗体。卡介苗和结核分枝杆菌都会进入被称为吞噬体的囊泡，不同的是，卡介苗最终会降解，而结核杆菌则能在巨噬细胞内长期存活。
正在研发中的结核疫苗
目前已有十几种结核病疫苗正在进行临床试验，虽然新的结核疫苗可能还无法防止感染，但有些疫苗已经可以阻止带菌者发展为结核病。必须承认的是，阻止感染一直是疫苗成功的“圣杯”，但这其实是个非常非常高的标准，因此，将标准稍微变通一下也未尝不可——比如，阻止感染者发展为结核病，就可以作为一个评判疫苗标准。毕竟，在几乎所有的结核病疫苗试验中，受试者都接种过卡介苗，并感染了潜伏的结核病。
领跑的在研疫苗
目前有两种候选疫苗正在进行临床3期试验，还有八种疫苗紧随其后，处于临床2期试验阶段。再往前，有三种疫苗处于1期试验阶段（未显示），还有少数临床前候选疫苗正在争取进入人体试验阶段。
活疫苗
VPM：活的减毒卡介苗，含有另一种细菌的成孔蛋白，可使抗原和分枝杆菌DNA从吞噬体进入细胞质
BCG再接种：再注射一针卡介苗
MTBVAC：带有毒性基因突变的、活的、遗传上减弱的结核分枝杆菌（是此类疫苗中第一个也是唯一一个进入临床试验的）
蛋白亚单位疫苗
M72+ASO1：由两种结核分枝杆菌抗原和一种佐剂组成的重组融合蛋白
H56:IC31：由两种早期分泌蛋白、一种潜伏蛋白以及一种佐剂组成的蛋白质疫苗
ID93/GLA-SE：四种结核分枝杆菌毒性抗原与一种佐剂的融合
GamTBVac：融合两种结核分枝杆菌抗原和一种佐剂的亚单位疫苗
全细胞疫苗
DAR-：布氏杆菌（Mycobacteriumobuense）的灭活制剂，不引发疾病
MIP：由分枝杆菌M.indicuspranii组成的灭活疫苗，该菌生长迅速，不会引起疾病
基于载体的疫苗
TB/Flu04L：经鼻给药、含有结核分枝杆菌两种抗原、减毒、活流感病毒
大多数结核病候选疫苗都是在青少年和成年人中进行试验。不过有两种疫苗值得
