脓毒症相关DIC的研究和处理进展 [复制链接]

一、脓*症相关DIC病理生理学进展

1.1凝血激活和纤溶抑制

DIC的定义提醒我们“全身性的凝血激活”是DIC的关键部分，但通过常规的凝血指标又不可能建立诊断标准来描述“全身性的凝血激活”，所以ISTH发布了显性DIC诊断标准来更好的定义消耗性凝血异常；

在失代偿之前早期识别凝血异常很重要；

凝血激活和纤溶抑制的机制是多方面的，但凝血瀑布的始动者是组织因子（TF），其表达主要来自于巨噬细胞和其他细胞，包括中性粒细胞和内皮细胞；

另外，释放自各种细胞的细胞外囊泡也可以表达组织因子；

在凝血因子中，凝血酶被认为是脓*症相关DIC发病机制中的关键因子；

除了血凝块形成外，凝血酶具有多种作用，包括：通过与蛋白水解酶激活受体1（PAR-1）结合来放大炎症反应；

纤溶抑制，由内皮细胞产生的I型纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）导致的；

有可能，纤溶抑制的目的是限制病原体的播散和组织愈合，但也会导致不利的微循环紊乱；

PAI-1水平增高是预后不佳的有用指标；

由此可见，凝血和纤溶的平衡有望为未来的治疗药物开发提供机会；但是，适当的控制纤溶并不容易，既然纤溶抑制是凝血激活的结果，那么抗凝治疗可能是更好的选择；

天然的抗凝剂，如抗凝血酶、蛋白C和血栓调节蛋白是首选的检查对象；

为了成功开发新的治疗方法，理想设计的研究以明确谁、何时开始、疗程多长和多少剂量等是必须的；

1.2内皮功能紊乱

血管内皮细胞是脓*症相关DIC的主要损伤靶点，多形核中性粒细胞被激活，释放中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)、活性氧和其他促炎介质；

脓*症模型的活体显微镜观察证明了中性粒细胞粘附、血小板聚集和内皮细胞形态变化的有害影响（见图2）；

由白细胞-血小板聚集和血管腔内纤维蛋白沉积形成的免疫血栓是脓*症相关DIC的标志；

NETs由DNA、组蛋白和其他细胞*性物质组成，可以固定和消灭侵入的病原体；还已知NETs将血管内皮的抗凝特性转化为促凝剂；

另外，损伤相关分子模式（DAMPs），包括无细胞DNA、组蛋白和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)从可以激活促凝作用的受损或坏死细胞释放到血流中（见图3）；例如，HMGB1通过上调组织因子表达和促进磷脂酰丝氨酸外化到细胞膜外表面来刺激凝血级联反应；

血管内皮是血流和组织之间的多功能抗血栓屏障；内皮细胞产生并释放抗血栓物质，例如一氧化氮(NO)、前列腺素I2和组织因子通路抑制剂(TFPI)；内皮细胞还通过表达糖萼、血栓调节蛋白和蛋白C受体来保持抗血栓特性；

糖萼由蛋白聚糖和糖胺聚糖组成，覆盖内皮表面以提供抗血栓活性，促进血液流动。其主要成分之一是硫酸乙酰肝素，它充当抗凝血酶的结合位点，以最大限度地提高其抗凝活性；

最近，血管紧张素II水平升高和血管紧张素转换酶2(ACE2)活性降低已在脓*症中得到证实（见图4）；随之，血管紧张素1-7的抗炎和抗血栓等有益作用减弱；

除上述之外，脓*症相关DIC时通过破坏血管生成素/Tie2系统的内皮反应也引起了人们的注意；血管生成素-1和-2是血管内皮受体酪氨酸激酶Tie2的配体；血管生成素-1的信号传导抑制内皮细胞凋亡，维持血管内皮通透性，并减少白细胞粘附；血管生成素-2信号传导则将抗炎和抗血栓特性转化为促血栓形成作用；在脓*症期间，储存在Weibel-Palade小体内的血管生成素-2释放后优先与Tie2结合，而不是血管生成素-1；

1.3脓*症时抗凝调节紊乱

Semeraro等人描述了在脓*症相关DIC中识别的大量纤维蛋白沉积的重要因素:a)组织因子的表达和随后的凝血激活;b)由于PAI-1的产生而抑制纤维蛋白溶解;c)生理抗凝途径的损害，主要是由内皮细胞功能障碍引起的；

在败血症期间，生理性抗凝剂（例如蛋白C和抗凝血酶）显着降低，并且已知其水平与死亡率相关；DIC中抗凝剂的监测很重要，因为其水平不仅反映了凝血的激活和血管的损伤，而且是决定何时开始潜在抗凝补充的重要信息；

二、脓*症相关DIC诊断进展

2.1凝血和纤溶指标

在脓*症中传播全身凝血和炎症的关键介质是凝血酶；凝血酶刺激免疫细胞和内皮细胞释放促炎细胞因子和趋化因子；因此，监测凝血酶生成对于正确评估脓*症相关DIC的严重程度非常重要；

2.2血管生物标记物

由于DIC基于血管损伤，因此使用血管生物标志物构建诊断评估可能是一种合理的方法；

最常使用从内皮表面释放到循环中的可溶性血栓调节蛋白和内皮细胞产生的PAI-1来评估内皮损伤；

其他生物标志物包括糖萼的成分，如覆盖内皮表面的syndecan-1和透明质酸；Inkinen等人报道，syndecan-1、血管生成素-2和可溶性血栓调节蛋白与脓*症死亡风险的增加独立相关；

其他评估内皮损伤的潜在生物标志物包括血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)和尿激酶纤溶酶原激活剂受体(uPAR)，两者都是在血管内皮细胞上表达的受体，在脓*症期间释放到循环中；Lafon等人报道可溶性VEGFR2和可溶性uPAR可作为脓*症严重程度的指标；

2.3发现早期DIC的重要性

DIC已被认为是脓*症患者的关键事件，因此，诊断需要的是常见且容易获得的生物标志物；

ISTH显性DIC标准由血小板计数、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白降解产物和纤维蛋白原组成，然而，由于显性DIC标准是为识别消耗性凝血病而制定的，因此延误诊断是其主要缺点；

为了克服这个问题，ISTH提出了脓*症诱发的凝血病(SIC)；SIC由三项组成：a）器官功能障碍的存在；b）血小板计数减少；c）PT-INR增加；验证研究表明SIC先于明显DIC，几乎所有的显性DIC患者都可被诊断为SIC；

一个重要的问题是SIC诊断的时机是否适合开始抗凝治疗；日本的一项观察性研究报告说，SIC可以完全明确抗凝时机；最近的RCT使用与SIC相似的标准进行了对重组血栓调节蛋白的研究；

相比之下，Ding等人报道说，与显性DIC相比，在死亡率预测方面，诊断SIC没有优势。Helms等人也报告了类似的结果。

ISTH建议采用两步法诊断脓*症相关DIC，包括首先通过SIC进行筛查，然后通过显性DIC标准进行诊断；

2.4其他诊断标准

为了更早地诊断急性DIC，日本急诊医学学会(JAAM)于年发布了DIC诊断标准，JAAM诊断标准已在日本大多数机构用于诊断脓*症相关DIC；JAAM诊断标准使用便捷，据报道该评分与死亡率也密切相关，且不包括纤维蛋白原水平；但是，JAAM-DIC诊断标准在日本以外很少使用；

日本血栓与止血学会(JSTH)基于与SIC不同的概念提出了新的诊断标准；JSTH标准的特点是试图通过一个评分系统来诊断各种类型的DIC；另一个特点是包含分子指标，如抗凝血酶活性、TAT、可溶性纤维蛋白和凝血酶原片段1.2等被用来增加灵敏度；但这些分子指标昂贵且当地实验室无法获得；

三、脓*症相关DIC治疗进展

3.1重组血栓调节蛋白

最近有一项重组血栓调节蛋白对脓*症相关凝血病影响的III期研究，共纳入例患者；在这项研究中，治疗组和安慰剂组的28天全因死亡率无统计学差异（分别为26.8%和29.4%；P=0.32）；

但事后分析表明，凝血酶原片段1.2或TAT基线水平较高亚组的绝对风险降低幅度更大；凝血生物标志物基线水平高于整个研究人群中位数的亚组中，风险降低也更高，降低范围为4.2%至5.5%；重组血栓调节蛋白的作用尚无定论，研究将继续进行；

3.2抗凝血酶

年进行了一项大型RCT探讨了抗凝血酶的作用；在这项研究中，抗凝血酶不仅没有显示出对死亡率的有益影响，而且还增加了出血风险；

然而，应该提醒的是，这项研究针对的是严重脓*症，而不是脓*症相关DIC；

有一项荟萃分析结果表明，在脓*症伴DIC的亚组中，抗凝血酶显示出能降低死亡率（风险比0.63；95%CI：0.45–0.90)；

日本脓*症和脓*性休克管理临床实践指南弱推荐使用抗凝血酶治疗脓*症相关DIC，且抗凝血酶活性降低的患者；

3.3肝素

肝素常用于入住ICU的脓*症患者，以预防静脉血栓栓塞；

最近在中国进行的研究报告了对发病率和死亡率的有益影响，但增加了出血风险；

四、总结

DIC被认为是消耗性凝血病，因为其诊断标准界定为发生的失代偿性凝血障碍；然而，它的定义清楚地描述了DIC在病理生理学上是凝血的全身激活以及内皮功能障碍；

为了弥合定义和诊断标准之间的差距，根据基础疾病建立个体标准旨在改善诊断和处理；

在脓*症相关DIC的情况下，采用新的策略，包括发布使用SIC的两步法诊断和引入新的生物标志物；

译者：奚才华，医院虹桥院区神经监护室主治医师，在导师胡锦教授的指导下从事神经重症亚专业的临床与科研工作。