北京看湿疹最好医院 http://baidianfeng.39.net/a_yqyy/210117/8598816.html在"总论篇：间充质干细胞助力感染性疾病的治疗"提及，随机对照临床试验证明MSC治疗组和对照组的感染率没有差异，明确提出MSC治疗不会增加感染的风险[1-3]。长期观察也没有发现病人增加微生物感染和MSC致瘤的现象[4,5]。这些临床循证医学的证据说明MSC进入人体后，对免疫系统的免疫功能并不是全面的抑制作用。MSC在感染因素存在的情况下似乎并不抑制免疫细胞的功能，而是促进感染的清除和加速伤口的修复。因此，MSC的免疫调节功能显示出高度的可塑性[6]。1，MSC抗菌作用的机理1.1，MSC分泌抗菌物质逐渐积累的数据表明，MSC通过间接或直接机制发挥强大的抗菌作用，潜在机制可能是通过抗菌肽和蛋白因子的分泌来介导的[7,8]。MSC能够产生和分泌大量的抗菌肽，人抗菌肽Hcap-18/LL-37，它参与了体外和体内的细菌清除[9-11]。MSC通过TLR-4信号通路分泌的β-defensin2是介导其体内和体外杀灭大肠杆菌的关键旁分泌因子之一[12]。上调了抗菌蛋白Lipocalin2[13,14]和Hepcidin[15]的产生，也是MSC发挥抗菌作用的机制之一。抗菌肽介导的细胞杀伤通过破坏细胞膜的完整性、抑制蛋白质、DNA或RNA的合成以及与某些细胞内靶点的相互作用而发生。MSC产生和分泌诱导量的LL-37，在体外对大肠杆菌、金*色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的细菌生长起到抑制作用[9,10]；相反，hBD-2-3、Lcn2和表面活性蛋白D在MSC中呈阴性或表达水平很低，不足以产生抗菌作用[9]。有趣的是，在炎性刺激（干扰素γ、IL-1β或IL-12）预处理后，MSC分泌的IL-37水平升高[9,15]。有研究提示，只有在胎牛血清条件下进行细胞生长时，才能在MSC中检测到LL-37的水平，因为无血清或血小板裂解物条件会降低MSC的抗菌效果及其产生的LL-37[10]。有意思的是，用米诺环素（Minocycline）预处理MSC，可使MSC减少抗菌肽LL-37的产生，但通过增加IL-6的产生来增强对金*色葡萄球菌的抗菌活性[16]。来自子宫内膜、脂肪和骨髓的马MSC都具有直接和间接的抗菌特性，但是不同来源的MSC可能存在差异，即子宫内膜MSC中抗菌素Lipocalin-2的表达水平明显高于脂肪MSC和骨髓MSC，M-CSF1受体在子宫内膜MSC和骨髓MSC中低表达，而在脂肪MSC中未见表达[17]。在基因芯片检测MSCs抗菌作用的基因表达变化中，发现大肠埃希菌刺激MSC中TLR-2、TLR-4和HBD-2的表达显著上调，提示MSC的抗菌作用可能是通过TLR信号通路分泌HBD-2介导的，随后进一步明确MSC仅通过TLR-4分泌的HBD-2介导了抗菌作用[12]。非常有意义的是，抗菌肽可以作为多重耐药细菌对对常规抗生素产生抗药性的病原体发挥作用。这些有利的特性使抗菌肽成为药物开发的良好候选者，尽管它们的临床和商业开发仍然需要克服挑战，如给药途径、潜在*性、稳定性和肽生产的高成本[18]。1.2，MSC增强免疫细胞的抗菌活性在MSC分泌的细胞因子作用下，单核/巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬和杀伤能力增强[19-23]，能有效降低败血症模型动物的死亡率[15,24-30]。MSC对伤口愈合的有益作用是由于抗菌肽的分泌，并触发中性粒细胞的杀菌功能，如吞噬和中性粒细胞细胞外陷阱（neutrophilextracellulartrap，NET）的形成[31]。体内内*素血症模型（盲肠结扎穿孔和注射内*素）中，静脉输注MSC通过下调Th1比例和增加分泌IL10的Treg细胞，显著改善了结肠炎的临床和组织病理变化，减轻了腹泻和炎症因子，提高了存活率[32,33]。MSC治疗不仅可以提高了巨噬细胞的吞噬能力，还增加了肺和全身抗菌肽LL37的浓度[34]。2，动物实验研究采用大鼠羧甲基纤维素袋感染模型，MSC治疗后，耐甲氧西林金*色葡萄球菌细菌集落数明显减少，多种炎症因子和趋化因子的表达明显减少，从而减轻炎症反应和加速伤口愈合[35]。类似的实验设计，给大鼠皮下注射胶原基质包被的大肠杆菌（E.coli），%的大鼠出现皮下脓肿和胶原基质支架的讲解；如果同时包被MSC，则只有12%的大鼠出现出现皮下脓肿，证明了MSC增强了体内对细菌感染的抵抗力[36]。经乳房多次注射牛脂肪来源的MSC，未引起健康牛的免疫反应和炎症；与未经治疗的奶牛相比，MSC乳房内治疗降低了金*色葡萄球菌所致的乳房炎奶牛牛奶中的细菌数量[37]。内*素建立肺损伤小鼠模型后，气管内和静脉注射MSC均可以对肺部和全身炎症、损伤和水肿有治疗作用[38-41]。利用大肠杆菌诱导老鼠细菌性肺炎，MSC气管内注射与静脉注射均可减轻大鼠大肠杆菌诱导的细菌性肺炎的严重程度，减轻肺损伤，降低肺部细菌载量，抑制炎症反应，提高存活率[12,13,34,42]。甚至MSC气管内注射4小时后就能观察到细菌从肺泡腔中清除[13]。MSC似乎能够感知细胞感染的信号并迁移到感染的病灶，比如，肠上皮细胞感染金*色葡萄球菌后，肠道损伤的信号诱导MSC向肠道感染部位迁移[43]。需要注意的是，没有抗生素的支持下，单独应用MSC并不能清除金*色葡萄球菌，甚至可能会增强感染或加重骨髓炎[44,45]。MSC与特定蛋白质（Oh-LAAO，不是抗生素）相结合，才能抑制金*色葡萄球菌的增殖，降低了细菌负荷，加快了小鼠伤口愈合率[46]。对慢性金*色葡萄球菌感染小鼠最有效的治疗方案，是进行静脉注射MSC联合抗生素治疗，MSC静脉注射后数天，伤口边缘可见MSC积聚[47]。脂肪来源MSC联合环丙沙星治疗在盆腔部位注射盲肠细菌诱导的脓*症大鼠，显著减少泌尿生殖器官损害和降低模型大鼠死亡率，而且治疗效果优于单独用环丙沙星治疗[26]。3，小结下面表格总结了目前关于抗菌肽介导的MSC的抗微生物效应功能的体内数据。MSC来源的外泌体或培养上清同样有类似MSC的治疗作用[48-52]。壳聚糖纳米粒包裹MSC特定培养上清可以被认为是临床上治疗多药耐药霍乱弧菌感染的一种有前途的替代方案[53]。在血液、脾脏、腹膜、肺和支气管肺泡灌洗液中，来自不同来源的MSC能够在不同的临床前模型中减轻病原体的数量，而不受给药途径、剂量或注射时间的影响[7]。虽然有研究发现脂肪来源和骨髓来源的MSC在改善败血症相关的器官损伤和死亡率方面的疗效没有差异[28]，但是，也有研究证明衰老的人骨髓MSC在小鼠模型中不能预防腹腔注射内*素引起的致死性内*素血症[54]。所以，这个研究也提示了临床应用衰老的MSC将达不到很好的治疗效果。对患有自发性慢性多药耐药伤口感染的宠物狗的研究表明，反复静脉注射后，逆转细菌的耐药，加速细菌清除和伤口愈合[47]。因此，MSC应用于难治性或者耐药性细菌感染性疾病，需要配合抗生素治疗，必要情况下需要多次MSC注射，方能取得很好的临床治疗效果。温馨提示：谨慎看待MSC的体外抗菌活性数据！因为养过MSC的人都知道，培养MSC的过程中，一旦出现细菌或者霉菌污染，MSC就基本上停止增殖，开始进入死亡或凋亡阶段，而培养瓶里面的细菌或霉菌则非常欢快地增殖。
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