新型冠状病*（SARS-CoV-2）感染引起的新冠肺炎（COVID-19）大流行仍然是一个全球性的大威胁。我国在这次抗疫大战中取得了举世瞩目的成功，但是最近，全国很多地区又陆续开始出现了新冠的散发病例，给即将到来的新春佳节又蒙上了一层阴影。
新型肺炎患者的临床表现多为发热、乏力和干咳。部分患者起病症状轻微，可无发热，多在1周后恢复。多数患者预后良好，少数患者病情危重，甚至死亡。严重者可能快速进展为急性呼吸窘迫综合征、败血性休克及多器官功能衰竭等。老年人群和那些有慢性基础疾病的人更有可能发生严重的新冠肺炎并发症。这是为什么呢？
大家一定听说过一个词叫做“细胞因子风暴”，这是机体对外界刺激所产生的一种过度免疫反应现象，细胞因子不受控制地大量释放，导致全身性炎症。多数新冠肺炎重症患者体内会突然启动细胞因子风暴，可能导致多器官功能衰竭。细胞因子风暴也被认为是新冠肺炎患者疾病严重程度和死亡的重要推手之一。
研究表明，新冠肺炎患者也表现出胃肠道症状和肠道菌群失调，并且在重症患者的粪便样本中检测到新冠病*的RNA。我们知道，肠道菌群失调在加剧促炎细胞因子的释放方面发挥了重要作用。那么，肠道菌群是否在加剧新冠肺炎严重程度和细胞因子风暴中发挥作用呢？
肠道免疫和肠道菌群
人体携带着数以万亿计的微生物，而肠道是细菌最密集和最多样的器官。肠道菌群在维持免疫稳态中起着主要作用。黏膜免疫系统非常重要，主要是黏膜相关淋巴组织，比如肠道相关淋巴组织和支气管相关淋巴组织，因为它们是抵御感染的主要防线。
肠道相关淋巴组织包括派尔集合淋巴结、肠系膜淋巴结、淋巴滤泡以及黏膜固有层和上皮细胞层内的淋巴细胞。肠道相关淋巴组织的免疫细胞与肠道菌群之间的相互作用对免疫系统的调节至关重要。肠道菌群在维持调节性T细胞和效应性T细胞反应之间的平衡中发挥作用。
此外，肠道细菌发酵膳食纤维所产生的短链脂肪酸也至关重要，有助于促进活化的T细胞向肠腔迁移。肠道相关淋巴组织的免疫因子和免疫细胞可以通过各种机制转移到支气管相关淋巴组织，从而对呼吸道感染提供保护。
与肠道菌群相比，我们对肺部菌群的了解相对较少。一些研究表明肠道菌群和肺之间存在重要的相互作用，被称为“肠肺轴”（更多内容请参阅：肠道菌群影响肺部健康：肠肺轴）。大量证据支持肠道菌群和肺部免疫之间的联系，肠道菌群的破坏也与肺泡巨噬细胞的功能损害有关。此外，也有报道称抗生素引起的肠道菌群紊乱会提高结核分枝杆菌在肺部的存活，增加肺结核的易感性。
肠肺轴是双向的，肠道细菌成分（比如内*素）及其代谢物可以通过血液影响肺，而当肺部发炎时，肠道菌群也会受到影响。例如，有研究发现，感染流感病*后，肺源性CCR9+CD4+T细胞会迁移到肠道，引起肠道菌群失调，导致异常的Th17反应以及肠道损伤和肠胃炎。
肠道细菌代谢物在调节免疫反应中的作用
肠道细菌代谢产物在调节免疫和炎症反应中也起着关键作用，特别是代谢膳食纤维产生的短链脂肪酸，比如丁酸和乙酸。这些短链脂肪酸通过维持肠道环境的酸性pH值和黏蛋白的产生，抑制病原微生物的生长。它们对维持肠道上皮细胞的完整性至关重要，以防止肠漏和细菌易位。
短链脂肪酸还可以作为组蛋白去乙酰化酶的抑制剂，通过增加辅助性T细胞、调节性T细胞和Th17效应细胞的数量和功能，从而有效地阻止过度的炎症反应。此外，丁酸等短链脂肪酸可以通过激活G蛋白偶联受体和抑制NF-κB信号通路，发挥了多种抗炎功能。
在肺腔内也发现了少量的短链脂肪酸，表明肠道和呼吸道之间存在联系。短链脂肪酸也有助于骨髓中巨噬细胞和树突状细胞祖细胞的形成，也可以通过增强T细胞的功能来抵御呼吸道感染和呼吸道炎症。
除短链脂肪酸以外，肠道菌群的其它代谢产物，比如视*酸、烟酸、乳酸、色氨酸、丙酮酸和去氨基酪氨酸，也被报道在宿主免疫中发挥作用。
肠道菌群失调与肠道通透性增加
由于各种因素，正常菌群平衡被破坏，数量和质量的变化导致致病性和有害的微生物在肠道内的异常增加或定植，这就是肠道菌群失调，与许多疾病的发生有关。研究表明，肠道菌群组成的变化与呼吸道感染之间也存在联系。一些研究已经证实了肠道菌群在败血症和急性呼吸窘迫综合征发病中的关键作用。
虽然健康的肠道屏障可以阻止微生物及其有害产物从肠腔转移到身体循环，但是肠道菌群失调会导致肠道屏障通透性增加，也就是肠漏。肠道菌群失调可能导致肠道细菌代谢物短链脂肪酸（比如丁酸）的产生减少，从而导致肠道通透性增加。这会导致革兰氏阴性细菌的细胞壁成分脂多糖和其它炎性成分向身体循环的转运，从而导致免疫激活和炎症反应。这种免疫激活主要通过Toll样受体4（TLR4）发生的，而免疫细胞中TLR4的激活会加重某些疾病相关的炎症过程。比如，LPS激活TLR4已被证明会加重流感感染病例的死亡率。
肠道菌群失调在新冠肺炎细胞因子风暴的病理生理中的可能作用
肠道菌群的组成和多样性受多种因素的影响，尤其是衰老。随着衰老，肠道菌群会发生失衡，双歧杆菌、乳酸杆菌等有益微生物以及产短链脂肪酸的细菌比例降低，这已经得到了充分的证实。同样，也有一些证据支持肠道菌群失调在衰老相关的心血管疾病、肾病和代谢性疾病中的作用。
在新冠肺炎病例中，65岁以上老年患者的疾病严重程度和死亡率非常高，特别是那些已存在糖尿病、心血管疾病、代谢性疾病和肾病等基础疾病的患者。据报道，免疫衰老与被称为“炎性衰老”的亚临床炎症状态有关，其中Th1免疫反应发挥关键作用，而儿童有更多的Th2反应，从而产生较少的促炎细胞分子。此外，肠道菌群的改变已被证实与呼吸道感染、炎症性肠病、抑郁症、2型糖尿病、心血管疾病和高血压等等有关。
因此，老年人和有基础疾病的新冠肺炎患者的高死亡率可能表明，肠道菌群的紊乱可能影响新冠肺炎疾病的严重程度和临床结果。
多项研究表明，与新冠肺炎相关的死亡率主要是由于细胞因子和趋化因子的产生增强，导致病*诱导的超级炎症，称为“细胞因子风暴”。在新冠肺炎等情况下，健康的肠道菌群可能是平衡最佳免疫反应、防止一系列可能有害的过度炎症反应的必要条件。
细菌脂多糖（LPS）是革兰氏阴性细菌的细胞壁组分，可以强烈激活炎症系统的细胞，血浆中LPS水平与各种疾病条件下肠道通透性的程度相关。一些研究表明，LPS与T细胞激活和升高的促炎症反应相关，会导致“细胞因子风暴”。
趋化因子CXCL10在招募炎症细胞到炎症部位方面发挥关键作用，其在新冠肺炎诱导的细胞因子风暴中的作用也已经在实验模型和患者中得到证实。比如，新冠病*感染的小鼠模型中，那些发生细胞因子风暴的小鼠中CXCL10的水平明显更高；新冠肺炎患者的CXCL10水平也明显高于健康对照组；在新冠肺炎患者中，需要接受重症监护的患者的CXCL10的水平要高于病情较轻的患者。这些发现也间接支持了LPS在新冠肺炎的严重程度中可能发挥作用。
在感染患者和严重感染患者中也发现了一系列促炎细胞因子和趋化因子的异常表达，包括IL-6、IFN-α、IFN-γ、IL-1β、IL-12、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、FGF、G-CSF、GM-CSF、IP-10、MCP-1、MIP-1A、MIP1-B、PDGF、IL-18、IL-33、TGF-β、VGEF、CXCL8、CXCL9、CCL2、CCL3和CCL5。
在严重和致命性肺损伤病例中观察到了高LPS水平，这表明LPS确实在新冠肺炎细胞因子风暴和新冠肺炎相关微血管并发症的发病机制中具有潜在的意义。在一些新冠肺炎病例中，肠道菌群失调可能促进LPS进入门脉循环，这将进一步刺激肝脏门静脉周围区的Kupffer细胞，导致NF-κB通路的激活和TNF-α和IFN-β的分泌。这种作用不仅会引起肝脏炎症，还会引起全身炎症，尤其是当LPS进入身体循环时。在亚临床内*素血症的情况下，低剂量的LPS不足以引起肝炎，但可能导致全身低度炎症，从而增强新冠肺炎病例中发现的细胞因子风暴和微血管并发症。
此外，低剂量LPS对血管内皮细胞的促炎作用、血管平滑肌细胞对LPS刺激作用的高敏感性、内*素血症与动脉粥样硬化的关系以及LPS诱导的胰岛素抵抗，都是新冠肺炎患者中启动细胞因子风暴和微血管损伤的因素。
细胞因子风暴的触发因素可能是由于LPS诱导CXCL10表达，也可能是因为病*对免疫系统的直接影响，但是，在肠道菌群失调的新冠肺炎病例的血液中也可能有低剂量的LPS，亚临床内*素血症可以作为一种辅助因素，促进新冠肺炎细胞因子风暴的严重影响。
最近的一项研究报告称，在新冠肺炎重症病例中，肠道上皮紧密连接的通透性显著增加，提示存在肠漏。该研究也注意到连蛋白水平的急剧上升，这是一种可以增加肠道通透性的蛋白质。连蛋白水平升高也是新冠肺炎重症病例死亡率升高的一个标志。脂多糖结合蛋白是一种炎症标志物，新冠肺炎重症病例中脂多糖结合蛋白的含量也显著高于轻症病例。这些发现都支持了重症新冠肺炎与肠道通透性和细菌易位之间的相关性。
新冠病*感染对肠道菌群的影响
肠肺轴的双向关系也意味着新冠病*感染也会对肠道菌群的组成和功能产生影响。研究表明，与健康对照组相比，新冠肺炎患者粪便细菌的丰度和组成发生了变化。肠道菌群组成的这种变化与促炎细胞因子IL-18的表达增加呈正相关。
据报道，新冠肺炎患者的肠道有益细菌较少，而拥有更多的机会致病菌。新冠肺炎的严重程度也被发现与大量机会致病菌的存在呈正相关，与抗炎细菌的丰度呈负相关。因此，肠道菌群可能在新冠肺炎患者对疾病严重程度的易感性中发挥作用。
与对照组和轻症患者相比，新冠肺炎重症期间，患者血液中50种肠道相关代谢物的水平出现失调。比如，瓜氨酸水平的显著降低，这是一种已经确定的肠道和肠上皮细胞功能的标志氨基酸。此外，在新冠肺炎重症期间，琥珀酸的水平也增加了，这是一种众所周知的肠道菌群失调的标志物。
患者肠道菌群改变的另一个合理原因是治疗期间大量使用抗生素。抗生素导致肠道菌群失调，可能增加新感染和炎症性疾病的易感性。
在容易发展成重症的新冠肺炎患者中，肠道菌群与线粒体之间的相互作用也发挥重要作用。研究表明，肠道菌群影响多种线粒体功能，包括短链脂肪酸和胆汁酸等代谢物调节的炎症级联反应。同样，线粒体功能也可以通过免疫调节作用改变肠道菌群组成和活性，导致病*感染期间的炎症反应。
补充益生菌有用吗？
许多研究强调了补充益生菌及其代谢物和益生元来保持最佳免疫反应和防止过度炎症反应的作用。
有研究表明，高膳食纤维的食物可以改善肠道菌群，增加血液中短链脂肪酸的水平，降低病*感染引起的肺损伤。
一项针对若干随机临床试验的荟萃分析显示，补充益生菌的人患呼吸道感染的风险降低了2倍，同时受感染人群的疾病严重程度也显著降低；一项涉及名成年人的研究表明，服用含有维生素和矿物质的益生菌可以使普通感冒的持续时间尽量缩短，还能降低发烧的天数；另一项涉及名学龄儿童的研究表明，补充乳酸杆菌后，流感病*引起的呼吸道感染发生率降低。益生菌也被证明可以增强呼吸道病*感染疫苗的反应。
因此，通过补充益生菌维持肠道菌群的健康平衡可能有利于新冠肺炎患者，并有助于改善免疫状态，促进恢复。国家卫健委也在《新型冠状病*感染的肺炎诊疗方案》中建议重症患者使用益生菌等微生态制剂，以防止继发性细菌感染。
总结
了解肠道菌群调节宿主免疫和炎症反应的潜在机制，有助于理解新冠肺炎诱导的细胞因子风暴的发病机制，并为针对肠道菌群的干预措施提供思路。
免疫与肠道之间的相互作用是平衡和双向的，炎症增加会导致肠漏，允许细菌*素和代谢物进入身体循环。早期研究表明，肠通透性增加与败血症和多器官功能衰竭之间存在相关性。肠道屏障完整性的破坏导致的细菌易位会引发继发性感染，细菌从肠道易位到肺部可导致败血症和急性呼吸窘迫综合征。同样，通过肠肺轴，肺部感染的病*也可以通过身体循环易位到其它器官。
在新冠肺炎病例中，新冠病*感染会破坏患者的肠道菌群，感染者在治疗过程中大量使用抗生素也会进一步破坏肠道菌群，导致肠道菌群失调，肠道细菌有益代谢物减少。这会破坏肠道屏障功能，导致肠道屏障通透性增加，也就是肠漏。肠漏使得一些肠道有害细菌及组分和细菌代谢物易位进入血液循环，激活系统性免疫反应，促进各种细胞因子的释放，最终导致细胞因子风暴。对于老年人群和有慢性基础病的人来说，他们本身就可能存在肠道菌群失调，这可能加剧细胞因子风暴。
因此，肠道菌群紊乱为免疫稳态的破坏奠定了基础，从而加剧新冠肺炎患者的细胞因子风暴，增加疾病的严重程度。
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参考文献：VigneshR,etal.().CouldPerturbationofGutMicrobiotaPossiblyExacerbatetheSeverityofCOVID-19viaCytokineStorm?Front.Immunol.,11:.doi:10./fimmu..
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