摘要：“细胞因子风暴”是一种不适当的免疫反应，因为细胞因子与免疫细胞间的正反馈回路而产生。当免疫系统对抗病原体时，细胞因子会引导免疫细胞前往受感染处。同时，细胞因子也会激活这些免疫细胞，被激活的免疫细胞则会产生更多的细胞因子。本文从细胞因子风暴诱因、风暴相关因子、风暴病理学、风暴防治方面介绍细胞因子风暴。关键词：细胞因子风暴诱因相关炎症因子病理学防治
1.细胞因子风暴概述
细胞因子风暴（CytokineStorm），又称细胞因子瀑布级联或细胞因子释放综合征（见图1）。它是宿主对细菌、病*、移植物或其他外界刺激所产生的一种过度免疫应答，表现为炎症因子不受控制的释放[1]。该概念在年首次被用在描述移植物抗宿主病的发生过程中。随后“细胞因子风暴”的含义被不断拓展，包括用于描述细菌、真菌等感染引起的重度脓*症，病*感染导致肺炎等现象。CART细胞疗法在治疗肿瘤方面很有吸引力，但其导致的大量IL-6等细胞因子的释放可能产生严重后果[2][3]。
图1“细胞因子风暴”（图片来源：MicrobiologyandMolecularBiologyReviews）
2.细胞因子风暴的诱因
通常情况下，免疫系统可以产生相应的免疫反应，帮助机体来应对外界异己成分或者变异的自体成分，并通过分泌细胞因子，帮助人体战胜病原体攻击。但当免疫系统的应对过于强烈，超出了控制范围，分泌的细胞因子过多，免疫系统就会变得无法自控。免疫细胞可能向未被感染的部分蔓延，开始损伤正常组织，吞噬掉血红细胞、白细胞，损伤脏器。免疫反应发生后，血管壁通透性增加，血管壁上空隙变大，免疫细胞进入组织，肺部充满胸腔积液，血压下降，全身血液凝固，进一步阻止血液流动，病人休克，器官永久性衰竭而亡。能够诱发免疫风暴的细胞因子主要包括三种：肿瘤坏死因子（TNF-α等），白细胞介素（IL-1、IL-6等），干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ等），目前对产生免疫风暴的新冠病人进行分析发现了很多白细胞介素类细胞因子升高的指标[2]。
3.相关的炎症因子
细胞因子是由细胞分泌的多种小蛋白，用于细胞间信号传导和沟通。特定的细胞因子具有自分泌、旁分泌或内分泌活性，并且通过受体结合，可以应答各种反应，具体取决于细胞因子和靶细胞。细胞因子的许多功能包括控制细胞增殖和分化以及调节血管生成以及免疫和炎症反应（见表1）。
4.细胞因子风暴病理学
与细胞因子风暴有关的炎症始于局部，并通过全身循环传播到整个人体。摩擦（发红），肿瘤（肿胀或浮肿），热量（热），发麻（疼痛）和“功能性痤疮”（功能丧失）是急性炎症的标志[4][5][6]。当这些反应位于皮肤或其他组织中时，这些反应会增加血流量，使血管白细胞和血浆蛋白到达损伤的血管外部位，升高局部温度（这有利于宿主抵抗细菌感染）并产生疼痛，从而引起宿主反应。这些反应通常以牺牲局部器官功能为代价，特别是当组织水肿引起血管外压力升高和组织灌注减少时。炎症开始后不久便开始代偿性修复过程，在许多情况下，修复过程完全恢复了组织和器官功能。当严重炎症或主要病因触发炎症破坏局部组织结构时，就会发生纤维化愈合，从而导致持续的器官功能障碍。细胞因子风暴最好的例证是严重的肺部感染（见图2），其中局部炎症蔓延到全身循环中，产生全身性败血症，如持续性低血压，高或低温，白细胞减少症或血小板减少症。病*，细菌，真菌和肺部感染均引起败血症综合征，这些病因很难根据临床理由加以区分。在某些情况下，持续的组织损伤而不引起肺部严重的微生物感染还与细胞因子风暴的临床表现有关。除肺部感染外，细胞因子风暴是胃肠道，泌尿道，中枢神经系统，皮肤严重感染的结果，关节处和其他地方。图2肺中的细胞因子风暴（图片来源：CellularMolecularImmunology）细胞因子风暴临床症状分为五级分别是：1级，症状不危及生命，只需要对症治疗，如发烧、恶心、疲劳、头痛、肌痛、不适；2级，症状需要适度的干预并产生反应。需氧量40%或低血压对液体或低剂量的抗利尿激素有反应或二级器官*性；span=""3级，症状需要积极的干预并有反应。需氧量≥40%或低血压需要高剂量或多种血管升压药或3级器官*性或4级转氨酶升高；4级，危及生命的症状。呼吸机支持或四级器官*性（不包括转氨酶升高）；5级，死亡[7]。
5.细胞因子风暴防治
IL-6拮抗剂，IL-6是引起自身免疫性疾病、炎症、细胞因子风暴和其诱导损伤的关键介质之一。研究表明，使用抗IL-6受体的人源化单克隆抗体托珠单抗可以逆转细胞因子风暴[8]。司妥单抗是直接靶向抗IL-6的药物，可与IL-6直接结合，从而抑制IL-6引起的生物效应。
IL-1拮抗剂，另一个细胞因子IL-1，在细胞因子风暴中起着核心作用。阿那白滞是一种重组人IL-1受体拮抗剂，对严重脓*症中的Ⅲ期临床数据分析表明，阿那白滞素能提高具有巨噬细胞激活综合征特征的脓*症患者的存活率，且没有严重不良反应。
TNF-α拮抗剂，TNF-α是急性和慢性全身性炎症反应的主要介质，促进其他细胞因子和趋化因子产生，阿达木单抗作为TNF抗体，目前仅用在风湿性疾病的治疗中。依那西普通过与TNF-α结合从而抑制其生物活性，目前已用在移植物抗宿主病的细胞因子风暴中。
血液净化疗法用在细胞因子风暴时，不仅有去除血浆过多细胞因子的功能，还能在急性肾损伤时支持肾功能。有研究显示早期血浆置换后，感染性休克患者的血流动力学得到迅速改善，细胞因子谱也发生了有利的变化，而且是安全的。但是也有研究显示预后并没有得到改善。随着对细胞因子风暴过程了解的加深，今后可能在时机和具体方法上能有所改进，可能会让血液净化方法得到更多应用。
6.结语和展望
免疫应答反应的产生和消解呈现为一条自然的弧线，其强度大小和持续时间由一系列的调节性检查和平衡来协调。对这种自然弧线的破坏可能导致过度的免疫反应，或者延迟免疫反应的消解，细胞因子的水平升高或持续生成可能是病理性的。然而，并不是所有的细胞因子风暴都是相同的，其中还有许多可变因素——损伤的性质、宿主免疫状态、受影响的组织、细胞因子风暴与免疫血栓形成的相互影响，以及补体激活的作用等，这些因素会影响免疫应答的强度和动力学，进而影响患者的临床表现。除了细胞因子之外，免疫细胞的数量和功能状态的异常也是调控疾病的关键，因此干预“细胞因子风暴”也需要将免疫细胞纳入范畴。比如，部分流感病*、冠状病*的感染患者出现CD4+T细胞和CD8+T细胞等淋巴细胞减少症，如果让淋巴细胞数量和功能恢复正常，也可能应对细胞因子风暴。
参考文献[1]Shimabukuro-Vornhagen,A.,etal.,Cytokinereleasesyndrome.JImmunotherCancer,.6(1):p.56.[2]Hay,K.A.,CytokinereleasesyndromeandneurotoxicityafterCD19chimericantigenreceptor-modified(CAR-)Tcelltherapy.BrJHaematol,.(3):p.-.[3]Hay,K.A.,etal.,KineticsandbiomarkersofseverecytokinereleasesyndromeafterCD19chimericantigenreceptor-modifiedT-celltherapy.Blood,.(21):p.-.[4]Chousterman,B.G.,F.K.Swirski,andG.F.Weber,Cytokinestormandsepsisdiseasepathogenesis.SeminImmunopathol,.39(5):p.-.[5]Tanaka,T.,M.Narazaki,andT.Kishimoto,ImmunotherapeuticimplicationsofIL-6blockadeforcytokinestorm.Immunotherapy,.8(8):p.-70.[6]Hunter,C.A.andS.A.Jones,IL-6asakeystonecytokineinhealthanddisease.NatImmunol,.16(5):p.-57.[7]Lee,D.W.,etal.,Currentconceptsinthediagnosisandmanagementofcytokinereleasesyndrome.Blood,.(2):p.-95.[8]Liu,Q.,Y.H.Zhou,andZ.Q.Yang,Thecytokinestormofsevereinfluenzaanddevelopmentofimmunomodulatorytherapy.CellMolImmunol,.13(1):p.3-10.
来源：王培培
图文
老师：陈德富
编辑：李锦珊李玉
本
