肿瘤杀手肿瘤坏死因子 [复制链接]

本期明星

姓名：TNF-α

所属家族：肿瘤坏死因子（TNF）超家族

独家绝学：TNF-α在炎症、免疫系统发育、细胞凋亡和脂质代谢中发挥着核心作用。其由多种免疫细胞、上皮细胞、内皮细胞和肿瘤细胞产生。细胞表面TNF-α三聚体可诱导邻近肿瘤细胞和病毒感染细胞的裂解。肿瘤坏死因子转换酶（TACE）切割膜结合的TNF-α，释放出生物活性细胞因子。TNF-α结合TNFRI和TNFRII，并通过TNFRI的死亡域诱导凋亡信号转导。

1TNF-α概述

TNF-α即肿瘤坏死因子α，也被称作cachectin和TNFSF1A，是TNF超家族的配体。它是一种多效细胞分子，在炎症、细胞凋亡和免疫系统发育中起着核心作用。

TNF-α由巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、CD4+T细胞、NK细胞分泌。许多转化细胞分泌TNF-α。TNF-α属于促炎细胞因子，参与正常炎症反应和免疫反应，可以协同调节其它细胞因子的产生、细胞存活和死亡来协调组织的稳态。

2TNF-α功能

TNF-α能抑制不同种流感病毒的复制，拥有强大的抗病毒效果。肿瘤坏死因子α的主要作用是调节免疫细胞的功能。作为一种内源性致热原，它能够促使发热，引起细胞凋亡，（通过诱使产生IL-1和IL-6）引发败血症，引起恶病体质，引发炎症，阻止肿瘤发生和病毒复制。

3TNF-α信号通路及其生理功能

TNF-α通过与其受体TNFR1和TNFR2结合，发挥多种生物学作用。TNFR1中含有一个蛋白质-蛋白质相互作用域，称为死亡域(deathdomain,DD)，DD能够聚集大量TNFR1相关DD蛋白（TRADD）、受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIP1）、TNF受体相关分子TRAF2以及细胞凋亡抑制分子cIAP1/2，上述分子共同组成受体近端信号复合物。RIP1是复合体I的关键组成部分，而RIP1的泛素化水平是TNF-α/TNFR1下游信号通路发生的关键步骤。如果存在高水平的泛素化RIP1，则会形成复合物I，活化NF-κB和JNK信号通路，使细胞存活。若RIP1未能泛素化，复合物II形成，进而活化了caspase途径，细胞走向凋亡。TNFR2与TNFR1不同，并不含有DD结构，但是TNFR2能够募集TRAF蛋白，从而启动多个下游信号通路，参与调节细胞存活、增殖和细胞因子的产生。TNF-α与TNFR2结合后，募集了TRAF2以及cIAP1/2，并激活非经典NF-κB通路，进而促进细胞存活。

TNF-α信号通路（图片来源：ChadwickW,etal.TrendsNeurosci.Oct;31(10):-11）

TNF-α一方面对某些类型的感染具有抵抗力，另一方面又引起并发症，在病理过程中起着矛盾的作用。作为免疫应答的关键细胞因子，TNF-α参与免疫刺激、抗感染剂、抗肿瘤、睡眠调节和胚胎发育。TNF-α诱导的细胞效应非常广泛，如可溶性介质的释放、诱导基因表达、生长抑制和细胞毒作用以及增强细胞增殖能力等。

4TNF-α相关研究

促炎和抗炎细胞因子能调控免疫系统的功能，比如增强TNF-α合成，与关节炎或炎症性肠道疾病发展有关，因此TNF-α成为重要的药物靶点。抗TNF-α治疗在关节炎、银屑病、炎症性肠病和其他一些炎症性疾病中取得了不同程度的成功。值得注意的是，TNF-α是人体正常的免疫分子之一。因此，未来的研究可能会开发出一种保护细胞免疫系统但选择性阻断TNF-α作用的药物组合，以便在长期内克服抗TNF-α治疗的副作用。

近期有关于COVID-19病理生理学研究表明，细胞因子释放综合征（cytokinereleasesyndrome，CRS）与疾病的严重程度密切相关，特别是TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-2、IL-15和IL-18等炎症因子释放增加。因此，抑制CRS的发生对于COVID-19重度患者的治疗来说将是一个非常有效的手段。其中，TNF-α和IFN-γ是两种重要的促炎细胞分子，且两者联合作用会导致炎症性细胞死亡（包括焦亡、坏死、凋亡），主要是通过激活JAK/STAT1/IRF1信号轴、诱导NO产生，进而驱动Caspase8依赖性的细胞死亡。因此，TNF-α和IFN-γ可作为COVID-19危重病例的潜在治疗靶点，用于减缓严重感染患者的疾病进展。