库欣综合征库欣病领域新航向 [复制链接]

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检索词：Cushingsyndrome,Cushingdisease,Cushingssyndrome,Cushingsdisease

时间：.1.3-.3.13

文献1:垂体学会德尔菲调查：接受经蝶手术治疗垂体腺瘤的患者内分泌管理的国际视角

研究类型：共识

年影响因子：4.

TritosNA,FazeliPK,McCormackA,Mallea-GilSM,PineyroMM,Christ-CrainM,FraraS,LabadzhyanA,IoachimescuAG,ShimonI,TakahashiY,GurnellM,FleseriuM;“PituitarySocietyDelphiCollaborativeGroup”.PituitarySocietyDelphiSurvey:Aninternationalperspectiveonendocrinemanagementofpatientsundergoingtranssphenoidalsurgeryforpituitaryadenomas.Pituitary.Feb;25(1):64-73.doi:10./s---3.Epub2Jul20.PMID:;PMCIDMC.

研究信息摘要：

垂体腺瘤是常见的良性蝶鞍区肿瘤，占鞍区病变的90%左右，经蝶窦手术(TSS)是治疗垂体腺瘤（包括库欣病）的基础方法，其中，内分泌评估和管理是围手术期的重要组成部分，然而，目前国际上对最佳方案仍存在很大的不确定性。为此，垂体学会列举了35项关于经蝶窦手术围手术期内分泌评估和管理方案，邀请55名垂体内分泌学家使用德尔菲法（Delphi法，一种匿名发表意见的循证研究方法）对这35项方案进行2轮的评价。

本研究结果显示，在35项方案中有31项达成共识（达成率为88%），包括了术前评估垂体功能、术前内分泌治疗、术后内分泌评估三大方面。在本研究发现对于库欣病患者术前给药的方案未达成共识（即对于促肾上腺皮质激素腺瘤患者可以考虑术前药物治疗，此项的专家支持率为72.5%），可能由于不同国际中心之间临床实践的差异（不同中心诊断和经蝶窦手术的不同等待时间）、患者人群的临床异质性以及术前药物治疗获益的不确定性而导致，但临床经验表明，术前药物治疗可能对库欣病患者和皮质醇水平极高的急性精神疾病或败血症患者有帮助。

总之，本研究提供了一个来自垂体专家小组的国际真实世界的临床视角，并为未来相关指南的制定提供了基础框架。

文献2:全球库欣病流行病学：观察性研究的系统综述和荟萃分析

研究类型：Meta分析

年影响因子：4.

GiuffridaG,CrisafulliS,FerraùF,FontanaA,AlessiY,CalapaiF,RagoneseM,LuxiN,CannavòS,TrifiròG.GlobalCushingsdiseaseepidemiology:asystematicreviewandmeta-analysisofobservationalstudies.JEndocrinolInvest.Feb8.doi:10./s---1.Epubaheadofprint.PMID:.

研究信息摘要：

库欣病(Cushing’sdisease，CD)占内源性皮质醇增多症的70%，是一种由分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的垂体腺瘤引起的罕见疾病。在全世界范围内，本研究首次采用系统综述和荟萃分析评价了CD的全球发病率和患病率，并评价了研究报告的质量。

本研究结果显示，经筛选共13项研究纳入分析，CD患病率为2.2/10万人[95%CI1.1-4.8]，发病率为0.24/10万人/年[95%CI0.15-0.33]。对于这两个参数，发现了相当大的研究异质性（不一致性指标I2分别为78.8%和87.8%）。该研究报告质量评价结果显示，11项被评为中等，2项被评为低等。

本荟萃分析表明，全球不同地区的CD流行病学报告相似，但研究报告质量不高，有必要进行大规模CD流行病学研究，根据标准的诊断和临床参数建立CD国家登记注册系统，对于支持公共卫生决策至关重要。

文献3:垂体瘤的当前和新兴医学疗法

研究类型：综述

年影响因子：4.

SahakianN,CastinettiF,BrueT,CunyT.CurrentandEmergingMedicalTherapiesinPituitaryTumors.JClinMed.Feb12;11(4):.doi:10./jcm11040.PMID:;PMCIDMC.

研究信息摘要：

垂体腺瘤（PA），也称垂体神经内分泌瘤（PitNETs），简称为垂体瘤（PT），在大多数病例中是良性肿瘤。本文介绍目前在PT领域中使用的医学疗法的最新进展，以及每种疗法的优势和注意事项。

手术是CD的首选治疗方法。然而，在术前可以使用抗皮质醇药物，目的是减少手术出血和降低围手术期并发症（高血压、糖尿病）。术后复发或持续性CD是药物治疗的主要指征，药物选择通常分为三类（图1）：垂体靶向药物——生长抑素类似物[帕瑞肽（Pasireotide）、长效帕瑞肽、卡麦角林（Cabergoline）]、肾上腺靶向药物——皮质类固醇合成抑制剂[奥西卓司他（Osilodrostat）、酮康唑、甲吡酮等]和周围组织靶向药物——糖皮质激素受体拮抗剂[米非司酮（Mifepristone）]。PT中生长抑素受体亚型5（SSTR5）高表达，作为垂体靶向药物的帕瑞肽与SSTR5的亲和力最高，可以明显抑制促肾上腺皮质激素的产生，从而降低皮质醇。在一项纳入例CD患者的3期随机、双盲临床试验中显示，帕瑞肽可以有效降低CD患者尿游离皮质醇水平且可缩小腺瘤体积。奥西卓司他是一种新近开发的11-羟化酶和醛固酮合酶抑制剂，在2/3期研究中也显示出降低CD患者皮质醇，且不良反应轻微。

针对CD的其他新兴疗法正在探索中，包括维甲酸、EGFR/BRAF抑制剂、新化合物等。

图1库欣病药物治疗选择的示意图

文献4:帕瑞肽—一种新型生长抑素受体配体（SRL），使用20年后

研究类型：综述

年影响因子：6.

BolanowskiM,KaunyM,WitekP,Jawiarczyk-PrzybyowskaA.Pasireotide-anovelsomatostatinreceptorligandafter20yearsofuse.RevEndocrMetabDisord.Jan24.doi:10./s---3.Epubaheadofprint.PMID:.

研究信息摘要：

帕瑞肽（Pasireotide，PAS）是一种新型的多受体靶向SRL（第二代SRL），可靶向5种生长抑素受体（SSTR）亚型中的4种，其中，与SSTR5的亲和力最高，其次是SSTR2（图2）。与第一代SRL奥曲肽（OCT）相比，PAS对SSTR5的亲和力高倍，具有明显抑制ACTH生成的作用，从而降低尿中的游离皮质醇（UFC）。由于库欣病（CD）很容易发生瘀斑和皮下组织感染，短效帕瑞肽（PAS）皮下给药（每日2次），无疑会对库欣病患者带来相当的不适。长效帕瑞肽（PAS-LAR）肌肉注射（每月1次），年已获欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品监督管理局(FDA)的批准用于库欣病的治疗，其临床疗效和安全性也得以证实。因此，将PAS-LAR应用于临床实践，将改善患者的舒适度，提高用药的依从性。在PAS-LAR关键性临床试验(NCT)中，共纳入例CD患者，在治疗的第7个月，轻度至中度疾病组（平均UFC=1.5~2.0倍的正常上限）达到了52%的控制率。UFC水平的下降主要发生在治疗的前12周，最常见的不良反应是高血糖，药物可控。

PAS还可用于肿瘤、多囊肾和其他垂体瘤等疾病的治疗。

图2不同SRL与SSTR亚型结合亲和性的比较

文献5:奥西卓司他（Osilodrostat）口服片治疗成人库欣病

研究类型：综述

年影响因子：3.41

MartinoM,AboudN,LucchettiB,SalvioG,ArnaldiG.OsilodrostatoraltabletsforadultswithCushingsdisease.ExpertRevEndocrinolMetab.Feb28:1-11.doi:10./...Epubaheadofprint.PMID:.

研究信息摘要

内源性库欣综合征(CS)是一种罕见的、多系统的疾病，由垂体腺瘤(包括库欣病，CD)、肾上腺腺瘤或较少发生的神经内分泌肿瘤导致的慢性糖皮质激素分泌过量性疾病。最佳的一线选择是手术，但如果有禁忌症或拒绝手术的CS，或出现严重的危及生命的CS，则一线选择是药物治疗。奥西卓司他（Osilodrostat）是一种新型口服活性肾上腺类固醇生成抑制剂，目前已获得FDA和EMA批准，用于内源性CS的治疗。本研究阐述了奥西卓司他的药理学以及从1期研究到最新证据的疗效和安全性数据。

奥西卓司他是一种有效的、可逆的11β-羟化酶(CYP11B1)和18-羟化酶(或醛固酮合酶，CYP11B2)抑制剂，抑制糖皮质激素和盐皮质激素的产生（图3）。奥西卓司他为速释片，起效快，口服后1小时血药浓度达到峰值，治疗后12周内通常会出现显著的临床改善。奥西洛司他可有效控制所有形式的高皮质醇血症，无论其病因如何(垂体、异位或肾上腺)，特别是对于不能手术的CD患者、手术失败后持续性或复发性CD患者、等待放疗的CD患者，它是一种有效的治疗选择。而且，奥西卓司他可以作为治疗严重高皮质醇症的一线药物，可快速控制过量血皮质醇。根据奥西卓司他的LINC1~LINC4的临床试验发现，该药在控制高皮质醇血症方面有很好的疗效，且耐受性良好，大多数报道的不良事件为轻度或中度。虽然很少出现因垂体瘤显著增大而停用奥西卓司他的情况，但仍需进行预防性监测，并需进行较长的随访研究。

图3肾上腺皮质类固醇生成的阶段及奥西罗司他的作用靶点

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1.FerranteE,BarbotM,SerbanAL,CeccatoF,CarosiG,LizzulL,SalaE,DanieleA,IndirliR,CumanM,LocatelliM,ManaraR,ArosioM,BoscaroM,MantovaniG,ScaroniC.IndicationtodynamicandinvasivetestinginCushingsdiseaseaccordingtodifferentneuroradiologicalfindings.JEndocrinolInvest.Mar;45(3):-.doi:10./s---1.Epub2Oct26.PMID:;PMCIDMC.

2.CatalinoMP,GelinneA,IronsideN,ColeyJ,JonasR,KearnsK,MunozA,MontaserA,VanceML,JaneJAJr,LawsERJr.Characterizationofaparadoxicalpost-operativeincreaseinserumcortisolinCushingdisease.Pituitary.Apr;25(2):-.doi:10./s---x.EpubJan21.PMID:.

3.AbrahamAP,PaiR,BenoDL,ChackoG,AshaHS,RajaratnamS,KapoorN,ThomasN,ChackoAG.USP8,USP48,andBRAFmutationsdifferintheirgenotype-phenotypecorrelationinAsianIndianpatientswithCushingsdisease.Endocrine.Feb;75(2):-.doi:10./s1---x.Epub2Oct18.PMID:.

4.ApaydinT,YalcinkayaY,IlginC,GogasYavuzD.CapillarymicroarchitecturalchangesinCushingssyndrome.MicrovascRes.Jan22;:.doi:10./j.mvr...Epubaheadofprint.PMID:.

5.BrayDP,RindlerRS,DawoudRA,BoucherAB,OyesikuNM.CushingDisease:MedicalandSurgicalConsiderations.OtolaryngolClinNorthAm.Mar4:S-(21)-5.doi:10./j.otc.2.12..Epubaheadofprint.PMID:35173.

6.YaoH,XieW,DaiY,LiuY,GuW,LiJ,WuL,XieJ,RuiW,RenB,XueL,ChengY,LinS,LiC,TangH,WangY,LouM,ZhangX,HuR,ShangH,HuangJ,WuZB.TRIM65determinesthefateofanovelsubtypeofpituitaryneuroendocrinetumorsviaubiquitinationanddegradationofTPIT.NeuroOncol.Feb26:noac.doi:10./neuonc/noac.Epubaheadofprint.PMID:.

7.RegeJ,HoxieJ,LiuCJ,CashMN,LutherJM,GellertL,TurcuAF,ElseT,GiordanoTJ,UdagerAM,RaineyWE,NanbaK.TargetedMutationalAnalysisofCortisol-ProducingAdenomas.JClinEndocrinolMetab.Jan18;(2):e-e.doi:10./clinem/dgab.PMID:;PMCIDMC.

8.GuarnottaV,DiGaudioF,GiordanoC.VitaminDDeficiencyinCushingsDisease:BeforeandAfterItsSupplementation.Nutrients.Feb25;14(5):.doi:10./nu14050.PMID:.

9.TabarinA,AssiéG,BaratP,BonnetF,BonnevilleJF,Borson-ChazotF,BouligandJ,BoulinA,BrueT,CaronP,CastinettiF,ChabreO,ChansonP,CorcuffJB,CortetC,CoutantR,DohanA,DruiD,EspiardS,GayeD,GrunenwaldS,GuignatL,HindieE,IllouzF,KamenickyP,LefebvreH,LinglartA,MartinerieL,NorthMO,Raffin-SamsonML,RaingeardI,RaverotG,RaverotV,ReznikY,TaiebD,VezzosiD,YoungJ,BertheratJ.ConsensusstatementbytheFrenchSocietyofEndocrinology(SFE)andFrenchSocietyofPediatricEndocrinologyDiabetology(SFEDP)ondiagnosisofCushingssyndrome.AnnEndocrinol(Paris).Feb19:S-(22)-5.doi:10./j.ando..02..Epubaheadofprint.PMID:.

10.VarlamovEV,VilaG,FleseriuM.PerioperativeManagementofaPatientWithCushingDisease.JEndocrSoc.Jan28;6(3):bvac.doi:10./jendso/bvac.PMID:;PMCIDMC.

审批号：0313